白细胞介素-22与口腔疾病研究进展

2017-7-12 14:07  来源:中国实用口腔科杂志
作者:吕雁玲 梁文红 阅读量:1015

    白细胞介素-22(interleukin-22,IL-22)最初是由Dumoutier等采用IL-9诱导小鼠T淋巴细胞后发现的一种细胞因子,因其主要结构与IL-10相似,被认定为IL-10 相关T 细胞来源的诱导因子(IL-10-related T cell-derived inducible factor,ILTIF),随后被证实为一种新型细胞因子,并命名为IL-22。IL-22 主要由Th17 细胞、Th22 细胞、γδT细胞、NKT 细胞以及固有淋巴细胞(innatelymphoid cells,ILCs)等产生。与大多数细胞因子靶向作用于造血细胞不同,IL-22主要作用于组织中的非造血上皮细胞以及成纤维细胞,如肝、肺、胰、肾、胸腺和皮肤等。

    IL-22通过参与微生物防御,诱导急性期反应,修复组织损伤等,在自身免疫病、炎症性疾病及肿瘤等发生发展过程中都发挥着不同程度的作用。IL-22在口腔疾病中的研究逐步深入,以下就其研究现状进行综述。

    1. IL-22的生物学特性和功能

    IL-22与IL-10、IL-19、IL-20、IL-24、IL-26同属于IL-10细胞因子家族,通过结合于IL-22R和IL-10R2两条链组成的异源二聚体跨膜受体复合物发挥作用。功能性IL-22受体复合物表达局限于非造血细胞,尤其是上皮细胞,在皮肤、肝、肺、胰、肾等器官中均有较高水平的表达。IL-22受体表达的特异性说明其靶向作用于皮肤、消化系统,且在黏膜固有免疫中发挥重要作用。IL-22结合蛋白(IL-22BP)是一种可溶性的单链蛋白,可与IL-22 结合从而抑制IL-22 的作用。IL-22与受体结合后可激活多种信号途径发挥作用,主要是通过JAK/STAT 活化通路作用于靶细胞,诱导STAT1、STAT3和STAT5磷酸化。Lejeune等发现,IL-22可诱导Jak1和Tyk2的活化,进而诱导酪氨酸STAT1、3、5分子的激活。另外,IL-22也可活化3 条MAP 激酶通路:MEK-ERK-RSK、JNK/SAPK和PK38激酶途径。

    2. IL-22与牙周病

    牙周炎(periodontitis)是发生于牙周支持组织的慢性感染性疾病,主要临床表现为牙龈炎症、牙周袋形成和牙槽骨的吸收。龈下微生物是牙周炎的始动因子,致病菌可直接与宿主组织相互作用,介导组织破坏。大量炎症细胞及细胞因子在牙周组织中的高表达也是造成牙周组织破坏的主要因素。随着研究的深入,发现IL-22也在牙周软硬组织的破坏与改建中发挥重要作用。Kato-Kogoe等在对牙周韧带细胞矿化的研究中发现,IL-22促进牙周韧带细胞中矿化结节的产生和诱导成骨细胞转录因子RUNX2、MSX2及骨钙素基因的表达,表明IL-22可增强牙周韧带细胞中矿化基质的形成,具有促进牙周韧带细胞中矿化活动的潜能,为以后牙周组织的再生治疗提供了新的发展方向。牙龈成纤维细胞是牙周连接组织中的一种重要细胞类型,为牙齿的稳固提供组织框架。

    Hosokawa等研究发现,IL-22增强牙周病变组织中牙龈成纤维细胞中趋化因子CXCL10的表达,从而引起Th1细胞的局部免疫应答,最终导致牙槽骨吸收。近年来种植义齿越来越多被接受,全球约2亿人接受种植义齿修复。然而种植体周围炎的发病率却高达28% ~ 56%,这也是导致种植义齿修复失败的重要原因之一。Luo等利用免疫组化及实时定量PCR技术对种植体周围炎患者牙周组织的研究中发现,较正常对照组而言,IL-22在种植体周围炎患者的牙周组织中表达量明显升高,这可能会引起相关促炎因子的产生,并进一步在种植体周围炎的发病机制及组织的修复与重建中发挥重要作用,为IL-22作为治疗种植体周围炎的靶向治疗位点提供了新的思路。

    3. IL-22与根尖周炎

    根尖周炎(apical periodontitis)是由细菌感染牙髓组织引起,以牙根尖部周围组织破坏为特点的一类疾病。在根尖周组织微环境中各类细胞因子介导的免疫反应在慢性根尖周炎的形成中扮演着至关重要的角色。Araujo-Pires 等研究发现,在根尖周肉芽肿中IL-22的表达量较在正常根尖周组织中增加,且IL-22在静止期根尖周肉芽肿中的表达量显著高于活动期根尖周肉芽肿,从而推测IL-22可能与根尖周炎的发生发展及组织的修复与重建有密切关系。de Oliveira等在诱导小鼠根尖周病变的过程中发现,在整个实验过程中野生组小鼠根尖周组织中的破骨细胞数目持续上升且根尖周病损的面积也逐渐增大,而在IL-22基因敲除小鼠组中破骨细胞的数目及根尖周病变的面积无显著改变,说明在小鼠根尖周病变中,IL-22参与了根尖周组织的破骨细胞的生成及骨吸收。

    4. IL-22与口腔黏膜病

    4.1 IL-22 与口腔扁平苔藓

    口腔扁平苔藓(oral lichen planus,OLP)是一种常见的口腔黏膜慢性炎性疾病,病因及发病机制尚不十分明确,目前大多数研究认为与T细胞介导的免疫反应有关。Chen 等利用免疫组织化学技术对42 例OLP患者的局部病损组织石蜡切片进行实验分析发现,IL-22的表达量较正常对照组显著上调,IL-22阳性染色主要在上皮细胞内及上皮下层中,提示IL-22可能参与了OLP的发生发展过程。

    4.2 IL-22与白塞病

    白塞病(Behcet′s disease,BD)是一种以细小血管炎为病理基础的慢性进行性、复发性、系统损害疾病,与患者自身免疫异常有关。因同时或先后发生的口腔黏膜溃疡及眼、生殖器、皮肤病损是该病的主要临床特征,因此被称为“口-眼-生殖器三联征”。多年来研究认为,Tregs细胞数量的减少及Th1、Th22及Th17细胞数目的增加可能与BD发病有关。Aktas等研究发现,BD患者频发的口腔溃疡与Th22细胞数量升高有关。同时,Cai等发现,在活动期BD患者的外周血中IL-22 表达量明显增高,IL-22-ProducingCD4+ T细胞数量增加,在对结节性红斑皮肤病损的组织切片进行RT- PCR 检测时发现IL- 22mRNA表达量上调,认为IL-22与活动期BD及小血管炎症有关,参与了BD的发病。

    4.3 IL-22 与寻常型天疱疮

    天疱疮(pemphigus)是一类严重的、慢性的黏膜-皮肤自身免疫大疱性疾病,其中寻常型天疱疮发生口腔黏膜损害最为多见,损害特点表现为口腔黏膜的大疱。Mortazavi等在对43例寻常型天疱疮患者的临床研究中发现,未经治疗前寻常型天疱疮患者血清中IL-22低于正常组,经过3周治疗后IL-22呈下降趋势,而在治疗6个月后患者血清中的IL-22升高。虽然在患者血清中IL-22随着时间变化差异无统计学意义,但从一般线型模型的曲线中可以发现,在整个研究期间患者血清IL-22呈上升趋势。由于IL-22已经被证实在上皮细胞中起着防护及再生的重要作用,似乎与其在寻常型天疱疮的愈合过程中表现出的升高趋势相一致,这对于寻常型天疱疮是一个新的发现。

    5. IL-22与舍格伦综合征

    舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)是一种以侵犯外分泌腺为主的慢性系统性自身免疫性疾病,其发病率为0.1%~4.8%。近年来研究发现,IL-22在原发性舍格伦综合征患者局部或全身均过度表达,强调了先天性免疫及适应性免疫的失调是导致舍格伦综合征的重要因素。有研究表明,在原发性舍格伦综合征患者的腺泡细胞内及淋巴细胞浸润区中,IL-22表达量均明显高于正常对照组。Lavoie等在监测舍格伦综合征患者血清IL-22的实验中发现,患者血清中IL-22明显高于控制组;此外,还发现了唾液流量显著降低与IL-22水平下降有关。有趣的是,统计学分析显示,患者血清中IL-22水平与抗SSB、抗SSA及高γ球蛋白显著相关,表明舍格伦综合征主要临床表现与IL-22水平有关。这些研究结果都表明,IL-22在促进原发性舍格伦综合征的炎症反应中发挥重要作用。

    6.IL-22与口腔鳞状细胞癌

    口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma)是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤之一。通常在恶性肿瘤的周围都会发现有不同程度的炎症细胞浸润。各种细胞因子或者细胞因子相关介质对肿瘤细胞的增殖与凋亡活动具有直接作用,从而影响肿瘤细胞的行为。Naher等对口腔鳞癌细胞的信号转导及基因诱导实验中发现,IL-22R表达较正常区域明显增高,同样在淋巴结转移性鳞癌细胞中也发现了IL-22R信号。同时还发现,口腔鳞癌细胞株MISK81-5、HSC-3、HSC-4、SAS及SQUU-B表达IL-22受体链且在MISK81-5细胞中IL-22诱导短暂的STAT3酪氨酸磷酸化,上调抗凋亡和促有丝分裂基因的表达。此外,利用IL-22处理口腔鳞癌细胞株发现,鳞状细胞癌生物学标记物SERPINB3/4较对照组表达上调。这些结果表明,IL-22通过各种不同的方式活化STAT3信号,因此其可能依赖STAT3途径或通过其他途径参与到肿瘤的生长及细胞分化的过程中。

    综上所述,IL-22作为一种新型的CD4+ Th细胞因子,主要由辅助性T淋巴细胞Th17细胞、Th22细胞、γδT 细胞、自然杀伤细胞(NK)以及先天性淋巴细胞等产生,主要作用于非造血细胞,特别是上皮细胞。随着近年来对IL-22研究的逐步深入,发现根据所处坏境的不同,IL-22可诱导上皮组织产生不同的病理改变。目前有关IL-22在口腔疾病中的研究较少,且在各种口腔疾病中的作用及功能尚不十分清楚,仍有很多问题需要进一步探讨及研究,例如在OLP中IL-22表达量是否与临床病情轻重程度存在一定关系。随着对IL-22研究的不断加深,不仅可明确IL-22在各种口腔疾病中的作用机制,丰富完善现有疾病中相关免疫调节理论,为今后相关口腔疾病的治疗及预防提供理论依据。

编辑: 陆美凤

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