口腔白斑致病因素的研究进展

2017-7-24 10:07  来源:中华口腔医学研究杂志(电子版)
作者:蔡鑫嘉 姚志刚 李龙 刘桂 刘君杰 黄俊辉 阅读量:771

    口腔白斑(oral leukoplakia,OLK)是发生于口腔黏膜上不能擦去的以白色斑块为主的、临床和组织病理学不能诊断为其他病变的损害,不包括吸烟、局部摩擦等刺激因素去除后可以消退的单纯性过角化病,40~69岁的男性人群多发,龈、舌、颊部为高发区,主要病理变化包括上皮增生伴过度角化、棘层增厚、固有层和黏膜下层中炎症细胞浸润。临床上患者可无症状或自觉局部粗糙,较周围黏膜稍硬,伴有溃疡或癌变时可出现刺激痛或自发痛。

    OLK是口腔黏膜疾病中最典型的癌前病变之一,其癌变率为9%~19%,平均癌变病程8.2年。OLK的具体病因目前尚不明确,专家普遍认为其发病与局部因素的长期刺激[如烟酒习惯、假丝酵母菌感染、人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染等]以及某些全身因素有关。按系统评价要求制定相应的纳入与排除标准,纳入标准包括:研究内容与OLK有关,OLK由组织病理学确诊,与OLK致病因素相关。排除标准包括:动物实验,未明确OLK病因。从PubMed、CNKI(中国知识基础设施工程)和万方数据知识服务平台等数据库中检索文献,筛选出从2012年1月至2016年7月共406篇OLK相关文献。并检索了部分文献当中引用的参考文献,下载103篇与本研究内容要求一致的文献阅读并分析全文,进行再次筛选获得参考文献。使用的检索式:“口腔白斑”AND“致病因素”,并手工搜索“假丝酵母菌感染”“人乳头瘤病毒感染”等与OLK致病有关因素的文献。从文献中总结分析OLK的致病因素。

    一、烟酒习惯

    研究表明,吸烟是OLK最为常见的病因。Sugár等研究发现,324位被调查者中83%的OLK患者吸烟,吸烟停止时在初始阶段的白斑会消退。Marija等对352位被调查者的研究发现,53例OLK患者中有50例吸烟,74%的OLK患者每天吸烟20支以上,而未患OLK的人群中只有34.5%的人每天吸烟达20支以上,吸烟达10年以上的OLK发病率最高,结果表明吸烟是OLK最常见的致病因素之一,而且吸烟持续时间的延长和每日吸烟数量的增加会提高患OLK的风险。杜建英对96例OLK研究发现42例有吸烟史,研究表明吸烟为OLK的发病因素之一。Maia等对340例受试者研究发现OLK的发生与吸烟有关。Pindborg等对印度勒克瑙10000人中白斑的发病率研究发现,有吸烟、咀嚼槟榔习惯的人群中9.9%患OLK,而没有这些习惯的人群只有0.03%患OLK,而且吸烟者OLK的发病率比咀嚼槟榔的发病率高。

    凌日鼎等对100例OLK患者研究发现,烟龄长、每天吸烟支数多者易患OLK。蔡跃民对72例OLK患者研究发现,吸烟量大的中老年易患OLK。翁海勇等对海南省老年人群口腔黏膜病及其危险因子调查发现,曾吸烟和吸烟会增加患白斑风险。申德山对160例OLK患者研究发现,烟龄长和每天吸烟支数多是OLK的主要致病因素。乔金霞对86例OLK患者进行临床分析发现,OLK发病率随着吸烟年限和吸烟数量的增加而上升。研究表明,OLK的发病因素主要为卷烟的刺激,OLK发病率随吸烟年数、日吸烟支数的增加而上升。香烟种类的不同与OLK发病率的高低也有差异,我国口腔黏膜病协作研究组对山西、西安、成都、武汉、广州、上海和北京等地区的134492名不同人群进行了口腔黏膜白斑的流行病学调查,发现吸旱烟习惯者中的白斑发病率比吸纸烟习惯中的白斑发病率高。

    吸烟方法也和OLK发病率有关,Naveen-Kumar等对450例口腔黏膜病变患者研究发现,54例OLK患者中传统吸烟者组占61.2%、倒吸烟组占27.7%、不吸烟组11.1%。吸烟引起OLK的原因可能是由于烟草中含有酚类、醛类和有机酸等有毒物质刺激口腔黏膜,直接作用于口腔黏膜上皮细胞,使其发生改变,口腔黏膜长期受到刺激,可使黏膜上皮过度角化,这种烟草引起的异常的黏膜过度角化,可能促使口腔黏膜白斑的发生。而且吸烟时的高温可使口腔黏膜接触的部分灼伤,从临床上看,吸烟者牙龈、颊黏膜均发红而带青紫色并有浮肿,这是由吸烟导致的口腔黏膜炎症,长期如此可使上皮异常增生形成白斑。口腔黏膜长期受到香烟中尼古丁、烟焦油等有害物质刺激可以促使白斑向癌变过渡。

    饮酒也与OLK的发病有关,杜建英对96例OLK患者临床分析发现31例有饮酒史。凌日鼎等对100例OLK研究发现每日饮酒量大者易患OLK,与饮酒年限、每天饮酒次数无关。蔡跃民对72例OLK研究发现饮酒量大的中老年易患OLK,与饮酒次数无关。申德山对160例OLK研究发现饮酒量大是其主要致病因素之一。乔金霞对86例OLK研究发现OLK的发病率随着饮酒量的增加而上升。古丽·艾山等对150例口腔黏膜白斑临床分析发现,78例(52%)白斑患者平均饮酒100~200ml/d,30例(25%)白斑患者平均饮酒10~100ml/d,14例(11.7%)白斑患者从不饮酒,可见饮酒量越大患OLK的可能性就越大,因此饮酒可能是诱发OLK的原因之一。Marija等研究发现,吸烟合并喝酒者OLK发病率(33.3%)比单纯吸烟的OLK发病率(18.2%)高。Sugár等的研究也认为饮酒可能会导致OLK的发生。

    二、假丝酵母菌感染

    Sugár等对75例OLK患者进行涂片和真菌培养,46例发现白假丝酵母菌。Nada等对30例潜在恶性口腔黏膜病变中假丝酵母菌的存在研究发现,12例OLK中有3例存在假丝酵母菌(25%)。Wu等对396例来自中国东部的OLK患者进行临床病理分析发现,59例(15.9%)OLK患者存在假丝酵母菌感染。戴青等对44例确诊为口腔白斑的患者研究发现其中27例存在假丝酵母菌感染,24例(占假丝酵母菌感染的89%)是白假丝酵母菌感染、热带假丝酵母菌1例、近平滑假丝酵母菌1例、其它假丝酵母菌1例,而且伴假丝酵母菌感染的白斑患者中48%伴有上皮异常增生,在伴有上皮异常增生的白斑患者中81%伴假丝酵母菌感染。

    口腔假丝酵母菌是口腔黏膜的条件致病菌,口腔黏膜上皮的改变如损伤、萎缩、增生及异常增生等均可破坏黏膜屏障,导致假丝酵母菌感染,口腔假丝酵母菌感染仍以白假丝酵母菌为主,其他类型的假丝酵母菌也需注意。假丝酵母菌可引起口腔黏膜的增生性改变,这可能是假丝酵母菌感染引发口腔白斑的原因之一。

    三、人乳头瘤病毒感染

    侯炜等采用斑点杂交和PCR技术对HPV与OLK和口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)关系进行研究发现,OLK组织中HPV16的检出率高于正常口腔,HPV16感染可能与OLK的发生与癌变有关,HPV可与其他因素如烟酒刺激、创伤、真菌等协同作用导致OLK的发生和发展。Saghravanian等对正常黏膜与OLK等疾病中HPV的研究表明,正常黏膜和白斑病变中未发现HPV,需要更多的研究加以论证。Bhargava等对50例有1个或更多不良习惯(槟榔、嚼烟、吸烟和饮酒)的OLK患者研究发现未检测到HPV(16/18),认为OLK与HPV的关系被高估,需要HPV的引物进行更有效的HPV类型检测。研究表明,低危型HPV的E6和E7蛋白与HPV感染OLK的发病机制方面的作用,和在某些黏膜白斑病的癌变转换的作用尚不清楚。这可能是因为在其他HPV相关良性增生口腔上皮病变中,在OLK发现的低危型HPV的E6和E7蛋白可刺激基底层分裂后感染的角质形成细胞重新进入细胞周期的S期导致上皮增生和异常成熟,不会造成可能与随后的细胞转化相关的基因组不稳定性。这个机制可能是促使OLK发展的因素,但没有具体的证据来支持这一点。

    四、全身因素

    全身因素包括唾液菌群、微量元素、放射线、微循环改变、遗传因素等。Hu等对16位OSCC患者、10位OLK患者和19位健康对照人群进行研究发现,OLK患者唾液菌群中拟杆菌门、TM7、嗜血杆菌、芽孢杆菌比例(2.84%、3.42%、1.51%、0.34%)较健康对照组高(2.25%、0.37%、0.34%、0.002%),而厚壁菌门、链球菌属、乏养菌属比例(66.2%、49.4%、0.06%)较健康对照组低(73%、60.5%、0.41%),表明OLK可能与唾液菌群的变化有关。Mizuki等用原位免疫检测OLK上皮细胞发现了胞内唾液支原体的存在,表明唾液支原体感染可能是OLK发生的因素之一。Ray等为了确定微量元素分布的变化在口腔黏膜下纤维化和OLK的进展和消退的关系,对来自各组的60例患者以及30个健康对照血液分析进行了16种元素(钾、硅、钙、钒、铬、镍、锰、铁、铜、锌、硒、溴、铷、锶、钴和铅)的检测分析,发现OLK患者血液中锰、铁、锌、溴、钴浓度均较健康对照组降低,其中锰的浓度下降达59%,这可能与系统需要利用锰的特定作用通过其与Mn-SOD活性的关系抵抗氧化应激作用有关。

    锌是指DNA结合蛋白以及铜/锌超氧化物歧化酶和参与DNA修复几种蛋白质的已知的一个基本组成部分,故锌的减少可以使单链和双链DNA断裂和DNA氧化修饰,以提高癌症发展的风险。铁和钴的缺失可能会使患者贫血,钴的减少还会导致癌前病变的延续。杨敏在285位医用X线工作者中发现OLK58例,该人群OLK发病率比普通人群发病率高,发病率随放射工龄的延长而增高,OLK患者的个人年受照射剂量普遍比未患OLK的工作人员高,可能与放射线作用于人体导致免疫功能下降有关。OLK与全身微循环改变有关,糖尿病患者由于全身微小血管病变而常伴有微循环障碍,糖尿病未受控制时可发生多种口腔表征,口内唾液少而黏稠,口腔黏膜干燥,患者常有口腔黏膜灼痛、口干和味觉异常。

    研究表明,OLK患者中出现核因子-κB(nuclear factor κB,NF-κB)的表达上调,NF-κB是一类重要的核转录因子,与其抑制蛋白IκBα其抑制参与了多种组织的恶变,NF-κB组在正常口腔黏膜中不表达,在单纯增生型OLK中低表达,随着OLK上皮异常增生,NF-κB的表达增高。TFAR19基因在OLK患者中表达缺失,TFAR19基因是一种凋亡相关基因,随着口腔黏膜上皮恶性程度的增加,TFAR19染色阳性表达率明显下降,表明TFAR19基因在口腔黏膜上皮细胞内失活率升高导致细胞凋亡减少,上皮细胞发生异常或恶性增生。何伟等对CyclinD1、Ki-67在口腔黏膜白斑和口腔鳞癌中的表达的研究发现,CyclinD1可能与OLK的发展和癌变有关。Gupta等对印度北部人群CYP2E1基因多态性在烟草使用者OLK发展的作用研究发现,CYP2E1基因多态位点上罕见的C等位基因可能提高人群中烟草使用者的白斑易感性。

    综上所述,OLK的病因尚不明确,在本研究中吸烟、饮酒、假丝酵母菌感染、人乳头瘤病毒感染和唾液菌群、微量元素、放射线、微循环改变和遗传因素等全身因素能促进OLK的发生与发展。考虑到此研究的部分局限性,未来需要更多的更大样本量以及混杂因素控制很好的研究,以进一步验证上述结论。

编辑: 陆美凤

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