颅骨锁骨发育不全综合征（cleidocranial dysplasia，CCD），又称Marie Sainton综合征，是一种罕见病，该病是一种常染色体显性遗传疾病，发病率1：1 000 000，文献报道该病可自发出现或者以常染色体显性遗传方式发病，具有高度外显性和多种表现型。约2/3的CCD患者是由于位于常染色体6p21上的RUNX2基因发生突变所致；未检测到RUNX2基因突变的CCD患者发病原因不明，可能与核心结合因子（core binding factor，Cbf）β基因突变有关。
约有40%的CCD病例是自发病，而不具有明显的遗传背景，男女发病率相同，无明显种族差异。其特有的临床特征可表现为：锁骨缺如/发育不全，囟门未闭合/闭合不全，牙齿萌出异常/多生牙。其他全身特征有：面中部发育不足，圆锥形胸廓，肩关节活动度过大，骨盆发育不全，脊柱系统异常，耻骨联合间隙增宽，身材矮小等。近年来，关于CCD牙颌面表征及相关发病机制的研究越来越多，本文对相关进展综述如下。
1.CCD的临床表现
1.1 躯干四肢骨发育异常
由于RUNX2基因是成骨分化的主要转录调节因子，因此，因RUNX2基因突变导致的CCD患者不仅影响以软骨内成骨方式发育的躯干四肢骨骼，而且也会影响膜内成骨方式的颅颌面骨。躯干四肢骨异常表现为：身材矮小；大部分CCD患者均可见锁骨部分发育不良甚至缺如；由于锁骨发育不良，导致肩胛骨活动度过大，双肩可在胸骨中线处接触；髋关节发育不良；指骨过短；行走无力、跛行等。CCD患者的骨骼异常表型差异较大，甚至在同一个家系中表现为不同的个体间差异。
1.2 颅颌面骨发育异常
除了躯干四肢骨异常外，CCD患者的颅面部骨骼特征也很明显，包括：囟门开放/延迟闭合，额部前突，眶距过宽，面中部发育不足。CCD患者的上颌骨均有不同程度的发育不足，下颌骨相对上颌骨前突，鼻骨、颧骨也显发育不足。也有文献报道，CCD患者可表现为腭盖高拱，不完全或完全性腭裂，下颌正中联合闭合延迟。发育生物学认为，颅颌面骨主要为膜内成骨方式，RUNX2基因在此过程中扮演重要角色。因此，不难理解CCD患者的颅颌面骨发育异常。
1.3 牙异常
通常CCD患者均可表现：乳牙滞留、阻生牙以及多生牙，这些特征是诊断CCD的重要依据。因此，CCD患者常常是由口腔医师最先发现并给予诊断。CCD患者影像学可见多生牙及恒牙阻生，其中，多生牙及其多态性是CCD患者的典型特征，下颌磨牙是好发区，CCD患者多生牙周围可见囊性病变，个别患者伴有牙瘤和融合牙。此外，诸如牙列不齐，牙釉质发育不良，咬合关系错乱也是常见的表现。
2. CCD的诊断
2.1 临床诊断
依据其特殊症状体征以及影像学特征一般即可确诊。但是作为口腔医生需要注意的是尽管CCD确诊不难，但是因为其口腔临床表现与年龄有很大关系，所以CCD的早期诊断对其治疗有着至关重要的作用。因为早期影像学检查并不会出现诸如多生牙的典型症状，所以如何早期发现CCD患者并对其进行及时干预，也是口腔医生未来研究的方向。临床上可通过第二磨牙与乳牙共存，下切牙间隙，骨缝的存在以及下颌骨的发育特点等对患者做出早期诊断，选择最佳治疗时机进行正畸治疗。CCD患者高危家庭的产前诊断可选择超声波检查（锁骨缺失或发育不全）以及基因检查。超声检查应在怀孕12~14周进行，并定期检查以确定骨的发育情况。
按照有无遗传学背景及症状的轻重不同，将该病分为3型：第一型为标准型，符合Marie及Sainton标准，即有家族遗传背景，颅骨、锁骨、骨盆等均受累；第二型有家族遗传型，但颅骨不受累；第三型为散发型，无家族遗传性。无家族遗传背景者容易被误诊，需引起口腔临床医生的足够重视。
2.2 分子诊断
目前，关于CCD的分子生物学研究也日渐增多，由于RUNX2基因是成骨分化的主要转录调节因子，因此，因RUNX2基因突变导致的CCD患者以软骨内成骨方式发育的躯干四肢骨骼基因发生不同形式的突变，突变类型包括单碱基缺失和插入，无义突变，错义突变以及剪辑位点突变；大片段缺失，染色体异味/倒位。CCD患者的RUNX2基因突变主要位于该基因的外显子1、2、3、5、7编码的蛋白质的3个重要功能域，即Q/A功能域、runt功能域，以及PST功能域。在已经检测到的RUNX2基因突变中，63%的突变位点位于保守的runt域，20%的突变发生在runt域的C末端。发生在runt结构域的突变，以错义突变居多，占到69%；而C末端的突变类型明显不同于runt结构域，仅有10%为错义突变。
有关CCD患者RUNX2基因型与临床表型关系的研究，对进一步深入认识CCD发病机制具有重要意义。
3.CCD的口腔表征及相应发病机制
3.1 乳牙滞留
乳牙的牙根吸收与最终脱落，是完成乳恒牙更替的关键性生理学过程。异常的牙根吸收将会导致乳牙滞留。由于RUNX2基因突变所致的CCD患者中，常表现乳牙滞留，其调控机制目前暂未明了。有研究认为，在乳牙牙根吸收过程中，牙周膜干细胞中的核因子-κB受体激活剂配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）表达水平上升，骨保护素（osteoprotegerin，OPG）表达水平下降。因此牙周膜干细胞在牙根吸收过程中扮演重要角色。进一步分析发现，牙周膜干细胞通过RUNX2上调RANKL表达，下调OPG达来促进破骨细胞分化、吸收乳牙牙根，从而导致乳牙脱落。分子生物学研究发现，RANKL基因的5，侧翼区包含有RUNX2特定结合区。因此可以推测，在牙根吸收过程中，RUNX2通过增强牙周膜干细胞中RANKL表达，从而激活破骨细胞导致牙根吸收。CCD患者因为RUNX2基因突变，该基因单倍剂量不足势必影响这一生物学过程，导致乳牙滞留。牙周膜干细胞具有广泛的临床应用前景，未来是否可以通过正常干细胞移植来治疗CCD相关乳牙滞留，值得进一步探究。
3.2 恒牙阻生
牙萌出是一个程序性的发育过程，伴随着骨吸收和骨生成。其中，牙囊细胞扮演重要角色，提供重要的骨吸收和成骨调控因子。骨重建是由一组分子分泌的相互作用调节。CCD患者RUNX2基因突变可能是其恒牙萌出困难的原因。RUNX2可通过RANKL/OPG信号通路和（或）核因子-κB受体激活物（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）/RANKL信号通路促进破骨细胞的分化，从而调节骨的吸收。RUNX2基因的突变导致其活性降低，从而产生了一系列骨生成与吸收的异常。有研究显示，由于CCD患者牙囊细胞RUNX2基因的突变，使得其RANK/RANKL信号紊乱，破骨发生障碍，最终导致恒牙萌出受阻。因此，牙囊细胞及破骨细胞在此过程中发挥了重要作用。
其他一些研究还显示，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）家族中的一些成员同样参与牙齿萌出。有趣的是，RUNX2可以通过调节MMP参与骨质的溶解吸收，尤其是MMP9，它被证明是RUNX2的下游靶基因，在CCD患者牙齿萌出中扮演关键角色。CCD患者乳牙通常能正常萌出，牙迟萌通常发生在恒牙，替牙期应及时关注CCD患儿恒牙萌出情况。
3.3 多生牙
多生牙是CCD患者一个最明显的口腔临床症状，并且表现出多样性。CCD患者通常口腔中会出现混合牙列，结合全景片检查，口腔中会同时出现乳牙滞留、恒牙阻生、多生牙这3个特征。在目前所报道的大部分CCD病例中，其口腔中多生牙的数目一般少于10颗，而且以生长在下颌第一前磨牙区域居多。其生长方向包括颊侧向、舌侧向、近中向、远中向，在临床检查中，锥形束CT可以提供准确的三维检查图像，准确判断多生牙的数目及其生长位置。
CCD患者多生牙的广泛多样性和RUNX2基因突变有关。通常情况下，多生牙的数量随着年龄的增加而增多，因此多生牙的数目多样性应该与年龄有关。在CCD患者身上，多生牙的出现通常被认为是由于RUNX2基因突变所引起，但是，有文献报道，在CCD患者中，即使是同卵双胞胎，其口腔中多生牙的数目和位置也不同。在一些非CCD患者，多生牙的数目和位置常左右对称，但在CCD患者身上，多生牙的数目和位置常会不对称。由此提示，RUNX2基因突变不会导致对称的多生牙生长，同时决定多生牙数目和位置的除了RUNX2基因突变，还包括遗传控制和非基因环境因素。
4.CCD相关口腔表征的处理
CCD患者通常由于牙齿问题前来就诊，应以解决面部美观和咬合功能为最终目标，需要正畸医生、外科医生以及修复医生等多学科间的合作才能取得良好的效果，治疗计划通常包括：根据恒牙牙根形成情况逐步拔除滞留乳牙及多生牙，外科手术暴露发育良好的阻生恒牙，正畸方法改善上下颌骨间矢状向及横向不调，牵引恒牙萌出到正常位置，排齐牙列，整平牙弓，调整咬合关系、义齿修复，必要时行正颌外科治疗。在正畸治疗中如果有新的多生牙在颌骨内不断出现，会影响正畸治疗效果的稳定。
总之，CCD的牙颌畸形治疗不仅需要正确的诊断和多学科的综合治疗，还应定期随访，拍摄曲面体层片，以便及早发现新的多生牙并及早处理，以维持治疗效果的稳定。
