牙周炎是多种细菌引起的慢性感染性疾病，是牙齿缺失的重要原因之一。已有研究表明牙周炎患者较牙周健康状况良好者更易患糖尿病，而且，糖尿病伴牙周炎患者比单纯糖尿病患者更加难以将血糖控制到理想水平，甚至出现血糖控制进一步恶化。
妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）作为临床诊疗中较为常见且相对复杂的疾病，其发病率在我国甚至全球范围内呈逐年增高的趋势。中华医学会糖尿病学分会发布的最新版中国糖尿病防治指南定义GDM是指妊娠期间发生的不同程度的糖代谢异常，但血糖未达到显性糖尿病水平，占妊娠合并高血糖状态的80%~90%。早期识别和治疗GDM对减少妊娠后患Ⅱ型糖尿病（type Ⅱ diabetes，T2DM）、抑郁、早产及低体重儿的发生均有推动作用。
近年来国内外学者在该领域的临床研究及数据整理发现牙周病与GDM二者可能存在相关性。其相互作用机制可能与氧化应激、炎性反应等相关。本文就GDM与牙周炎早期筛查及治疗做一综述，以期为GDM伴牙周炎患者的临床诊断及治疗提供参考和新思路。
1.预防性治疗
1.1早期筛查
GDM伴牙周炎的不良影响众多，可能与早产、低体重儿、癫痫等的发生密切相关，早期筛查显得尤为重要，是有效预防性治疗的第一步。当GDM在妊娠中期或妊娠晚期确诊时，疾病很可能已经建立，扭转潜在的不利因素对围产期结局的影响有限。妊娠期前3个月（0~12周）进行有效的筛查试验，可早期干预避免临床隐匿阶段（即24~28周）累积的病症。
Lekva等发现，在妊娠14~16周进行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）测定，相较妊娠30~32周才进行检测，可进一步降低GDM的发生发展。在妊娠早期应用原始的GDM诊断方法敏感性差、特异性高，大多数GDM患者都会被遗漏。结合其他诊断标准联合诊断，为我们早期精确筛查GDM提出新的研究思路。Chaparro等对212名孕妇进行探诊出血、牙周探诊深度、附着丧失、牙周炎症表面积、胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）、龈沟液（gingival crevicular fluid，GCF）检查，结果显示GDM患者血糖浓度与GCF中的PlGF浓度之间存在关联。与正常血糖组相比，妊娠早期GDM患者GCF中的PlGF浓度显著增加。
此结果提示妊娠期母体血糖与GCF中的PlGF浓度相结合可能作为诊断未发症状女性患GDM的一种替代指标。即简单、快速地使用微创方法识别在妊娠早期可能会患GDM的女性，早期防治GDM和牙周炎。此外有研究发现，牙周探诊获得的龈沟血中糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）可替代手指末梢血，用于筛查糖尿病。
龈沟血与手指末梢血诊断相比，灵敏度为100%，高度相关。相较传统OGTT检测，龈沟血检测更为简便，更适用于特殊人群的糖尿病筛查及血糖监测。除了研究不同生化指标对疾病早期的预测，不少学者还提出优化OGTT检测疾病的精确性。葡萄糖测定前抑制糖酵解是OGTT的重要环节，对于GDM患者诊断尤其重要。研究发现，氟化物-EDTA可作为抗糖酵解剂，在运输和分析样品时提供最佳条件，为精确诊断提供保障。
1.2健康教育
除了早期生化学筛查，孕前口腔检查治疗以及正确的指导干预已成为安全妊娠的另一重要影响因素。多国学者对当地妊娠期女性的统计学研究显示，口腔科检查和早期干预已成为改善妊娠期女性口腔健康状况的一个重要组成部分。一项对我国妊娠期女性的数据统计发现，妊娠期女性的社会经济背景对妊娠期口腔疾病乃至全身疾病的发生发展有重要影响。因此，正确的口腔健康教育和孕期生化检查可降低妊娠期GDM和牙周病的发病率，并对孕妇正常生产起到积极作用。此外，来口腔科就诊时的孕龄对牙周状况改善有一定的影响，口腔健康教育应作为产前保健中不可分割的一部分。
心理学研究认为，妊娠期女性比其他人更易接受健康妊娠的相关信息。通过与备孕期妇女沟通，讲解GDM、牙周病在妊娠期的危害，尤其对胎儿的不良影响，使其心理上对预防疾病产生认同感。先期指导主要包括：（1）疾病发生发展的科普；（2）引导备孕期妇女产生控制饮食、口腔保健的自觉性；（3）讲解妊娠期特异性疾病；（4）备孕前6个月行口腔检查，发现问题尽早治疗；（5）倡导健康饮食，增加维生素、蛋白质、谷物及乳制品摄入；（6）限制糖分摄入，除了随餐摄入外，减少两餐之间的零食摄入。
2.GDM伴牙周炎患者的口腔治疗
2.1非手术牙周治疗
非手术牙周治疗（non surgical periodontal treatment，NSPT）作为第一步的牙周治疗，适合绝大多数牙周病患者。Mammen等对40例患有T2DM伴慢性牙周炎患者行NSPT治疗3个月，探究NSPT对T2DM伴慢性牙周炎患者胰岛素抵抗的影响，结果显示空腹血糖和HbA1c显著下降（P<0.05）。提示有效的牙周治疗可能改善T2DM伴慢性牙周炎患者的胰岛素抵抗，提高牙周健康水平和胰岛素敏感性。
目前，针对GDM伴牙周炎患者尚无完整的治疗体系，学者们对GDM伴牙周炎治疗仍缺乏共识。Huopio等提出，基于GDM与T2DM有相似的遗传背景，且普遍认可GDM是T2DM的早期阶段，推测GDM患者行NSPT也能达到良好的治疗效果。也有学者提出NSPT对GDM患者并不敏感，可能受到妊娠期激素水平的影响。
Yarkac等对妊娠期牙周炎组与非妊娠期牙周炎组分别行NSPT研究发现，妊娠期组患者表现出更深的牙周袋和更为严重的牙周炎症（P<0.05）；此外，非妊娠期组GCF中白细胞介素-6的水平显著增高（P<0.05）。提示妊娠期应激水平的增加可能会降低NSPT的疗效。Yarkac等对两组患者GCF中的炎性因子进一步研究发现，NSPT治疗后两组患者牙周炎症因子和激素水平均得到明显改善，NSPT疗效未受激素水平影响。但该试验目前仍存在诸多局限性，激素水平对牙周治疗效果的影响还需要进一步研究证实。
目前被学者们普遍接受的妊娠期牙周治疗方案是：妊娠4~6个月属相对安全期，其余妊娠期也并非绝对禁忌时期，可行必要的牙周基础治疗（龈上洁治及龈下刮治）。患有牙周炎的备孕期女性，需尽早行牙周基础治疗，视情况采用Gracey刮治器刮除牙周袋内根面牙石、菌斑；无保留价值的患牙尽早拔除；视情况联合药物辅助治疗；也可暂时性固定松动牙齿，嘱患者3~4周定期复诊。必要情况下进行口腔科检查（包括X线检查），目前显示也是安全的。具体方案还需要咨询妇产科医生后综合考虑患者情况，制定治疗方案。
2.2药物治疗
考虑到妊娠这一特殊时期，药物选择应以对胎儿危害最小的情况下有效治疗疾病为标准。参考美国食品药品监督管理局（FDA）妊娠期安全用药标准（ABCDX字母风险分类）。（1）内酰胺类药物（青霉素、头孢菌素和阿莫西林等）：属B类药物，临床未见明确禁忌证，必要时慎用。（2）硝基咪唑类药物（甲硝唑、替硝唑等）：厌氧菌感染时药物作用明显，属B类药物，临床慎用。（3）非甾体类药物（阿司匹林、布洛芬等）：属B/C类药物，小剂量属B类、大剂量属C类，动物实验提示导致不良妊娠结局。临床建议避免孕早、晚期使用，且建议用药不超过48h。（4）碘制剂（碘甘油）：对细菌、真菌病毒感染均有良好疗效。属D类药物，对新生儿不良影响较大，临床避免使用。（5）喹诺酮类药物（诺氟沙星、莫西沙星和氧氟沙星等）和四环素类药物（四环素、米诺环素、多西环素等）：属C/D类，有致畸风险，孕期禁用。除临床常用牙周治疗药物外，也有研究报道他汀类药物（阿托伐他丁）在抗炎同时还具有抑制牙周胶原纤维变性及对丧失牙槽骨的保护作用。
3.GDM伴牙周炎患者的全身治疗
3.1肌肉注射降血糖药物
胰岛素是GDM患者的常规治疗药物，妊娠期多选择人胰岛素类似物，避免低血糖（尤其夜间低血糖）的发生。GDM患者餐后血糖增幅较大，超短效胰岛素类似物注射后通常10~15min起效、作用时间4~6h，对GDM患者控制餐后血糖、避免低血糖疗效显著。目前超短效赖脯、门冬胰岛素和超长效地特胰岛素已被批准在妊娠期使用，但超长效甘精胰岛素尚未获得批准。
3.2口服降血糖药物
近年来，越来越多的GDM患者表示大剂量胰岛素注射会引起机体不适。部分研究也提示，口服药物疗效可能优于注射胰岛素，且对妊娠不良影响较小。目前常用的降血糖药物以磺酰脲类（格列本脲、格列吡嗪、格列齐特等）和双胍类（二甲双胍等）为主。有学者荟萃分析发现，二甲双胍降血糖疗效＞胰岛素＞格列本脲。Ghomian等选择286例妊娠24~28周时出现阳性GDM体征患者，随机分为两组，分别行胰岛素注射及二甲双胍口服治疗。结果显示，两组患者的空腹血糖、2h血浆葡萄糖、HbA1c均无明显差异，提示二甲双胍可能作为治疗GDM的有效替代品。
2018年美国母胎医学会在关于“合理安全使用口服药物替代胰岛素注射治疗妊娠期糖尿病”中提出，二甲双胍作为第一替代药物可能的优势在于：（1）二甲双胍常用剂量不输送到胎儿体内；（2）二甲双胍通过胎盘运输并实现胎儿血糖浓度与母体相当，可能对胎儿保护起积极作用等。亦有动物实验研究提示，核糖核酸、维达列汀、二甲双胍和格列吡嗪均是有效的口服降血糖药物，作为佐剂与胰岛素联合使用效果更佳。格列本脲在GDM治疗过程中可能对妊娠母体及胎儿的生命构成威胁，临床使用须慎重。
3.3其他药物
除上述降血糖药物外，还有一些其他药物可用于治疗GDM伴牙周炎，主要为降血糖同时降低炎性反应的药物。如人胰高血糖素样肽类似物利拉鲁肽（liraglutide，LIRA）可促进胰岛素分泌、抑制餐后胰高血糖素分泌、抑制食欲，临床多用于治疗糖尿病。Pang等研究提示，LIRA可提高脂多糖增殖、迁移和成骨分化后的人牙周膜细胞生成，同时抑制炎症反应。推测LIRA可能具有治疗并预防糖尿病伴牙周炎的潜力，且这种作用机制与降糖活动无关，不会影响降血糖效果。
有研究发现，维生素D和ω-3脂肪酸共同补充6周，可显著降低高敏C反应蛋白、丙二醛浓度，且总抗氧化能力增强。由此推测，维生素D和ω-3脂肪酸联合用药具有治疗GDM伴牙周炎的潜能。也有研究发现，食用富含ω-3的蔓越莓汁亦可降低HbA1c，改善患有牙周病的糖尿病患者的牙周及全身状况，作为非口腔科牙周治疗的辅助治疗。此外，还有许多抗炎及抗氧化特性药物（如合生元、茶多酚等）用于治疗牙周炎的报道。这些药物均可减少促炎因子的释放，抑制氧化应激反应及胰岛素抵抗，改善牙槽骨吸收状况，阻止GDM、牙周炎的发生发展。但合生元与茶多酚性质复杂，结构不稳定，医学领域应用还需进一步研究。
4.其他干预措施
美国妇产科医师学会（ACOG）发布的最新GDM指南中提出，GDM管理应始于饮食结构及非药物治疗手段。建议将每日碳水化合物的摄入量控制在总能量的33%~40%，剩余的能量以20%蛋白质和40%脂肪形式摄入。且在早、中、晚三餐中增加2~3次少量加餐来分散碳水化合物的摄入，有利于降低餐后血糖波动。
超重或肥胖的GDM患者，可通过运动增加肌肉质量并改善组织对胰岛素的敏感性，进而影响血糖控制。因此，适度的锻炼可作为GDM治疗计划的一部分。GDM伴牙周炎治疗绝非单一学科，需要多学科共同协作，在维护GDM患者良好口腔环境和保障胎儿正常发育中找到平衡点，继而制定出GDM伴牙周炎患者特有的、个性化的治疗方案。这需要科研工作者进行更多更深入的研究。
5.争议
值得注意的是，尽管众多研究表明局部或全身治疗可改善GDM伴牙周炎患者的症状体征；但也有部分学者认为，妊娠期间抗炎治疗未起到良好疗效，也并不能影响妊娠结局。Gera通过荟萃牙周病对不良妊娠结局影响的流行病学和临床研究，提出牙周炎对妊娠期毒副反应体现在两方面：（1）牙周病原体直接传播到胎盘，对胎儿产生毒副产物；（2）牙周病产生的炎性因子传播至羊膜继发炎症间接影响胎儿。且在妊娠28周后进行牙周治疗尚未证实可降低妊娠期女性任何不良妊娠结局的发生率。
建议在怀孕前应完成足够的牙周治疗，实施以预防为导向的牙周治疗可能会影响妊娠期女性和新生婴儿不良结局的发生。Rangel-Rincón等的荟萃分析结果显示，牙周治疗后产科并发症发生率降低，但总体疗效并不显著，差异无统计学意义，不足以证明接受牙周治疗会降低妊娠期女性不良妊娠结局的发生率。更有学者研究发现，牙周炎与不良妊娠结局之间没有关系，妊娠期间的牙周治疗也并未对不良妊娠结局的发生发展产生影响。
Iheozor-Ejiofor等对截至2016-10-06发表的相关研究荟萃分析发现，牙周基础治疗对早产发生的影响尚无定论，但可能降低低体重新生儿的发生率。部分学者提出，虽然GDM和牙周疾病都与炎症过程显著相关，但这些炎性反应与妊娠结局无关。研究发现，GDM患者血液中氧化应激标志物水平升高的同时，脐带血生物标志物并未发生变化，这一结果提示，胎盘可能作为氧化应激和炎性因子的过滤屏障。
6.结语
GDM伴牙周炎治疗以控制血糖、降低炎性反应以提高患者的生活质量等对症治疗为主。但由于妊娠这一特殊时期受多种因素干扰，临床诊疗尚无针对GDM伴牙周炎的统一有效的治疗方案，建议尽早筛查干预，多学科联合治疗，应对可能出现的并发症。新型筛查手段、药物由于缺乏大量临床试验，尚不能确定其效用。目前，GDM伴牙周炎的研究与诊治，还处于流行病学和临床试验层面，其具体机制和治疗尚有待进一步研究探索。
