自从学者们发现并证实幽门螺杆菌感染与胃癌的发生密切相关，人们对细菌与肿瘤之间关系的认识有了根本性转变。研究证实，15%到20%的癌症与微生物的感染有关，如幽门螺杆菌与黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生密切相关，EB病毒与鼻咽癌有关，乙肝丙肝病毒感染与肝癌的发生有关。口腔癌是头颈部常见的恶性肿瘤，位列全身恶性肿瘤的第6位，其中大部分的为口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）。
口腔微生物可能与OSCC的发生和发展有关：Krogh等研究发现，OSCC组织表面的韦荣菌属、梭杆菌属、卟啉单胞菌属、放线菌属、梭菌属等相比于正常组织明显增多。Nagy等的研究也发现，在健康口腔黏膜表面占主导地位的菌群是需氧菌，OSCC患者病变组织表面的生物膜则是以厌氧菌为主，而且微生物的种类和数量比正常组织多。虽然大量的流行病学研究和病原学研究都证实口腔微生物种群的改变与OSCC的发生发展有一定的关系，但其中的机制仍未明确，大多处于提出假设阶段。
越来越多的流行病学调查显示：牙周炎与OSCC的危险性呈现正相关关系。牙周炎的优势菌，如牙龈卟啉单胞菌和具核梭形杆菌等，与OSCC之间关系的研究逐渐成为热点之一。本文就近年来牙周炎，牙龈卟啉单胞菌（porphyromonas gingivalis，Pg），具核梭杆菌（fusobacterium nucleatum，Fn）与OSCC之间的相关性及其机制的研究进展作一综述，以期为临床提供参考。
1.牙周炎和OSCC的相关性
目前已经证实，牙周炎是多种系统性疾病的危险因素。近年来临床流行病学和动物模型等方面的研究均证实牙周炎和OSCC之间有很强的相关性。
1.1牙周炎和OSCC相关性的临床观察
Tezal等的研究比较了266例头颈部鳞状细胞癌患者和207例健康者的牙槽骨影像学改变，结果显示：牙周炎患者罹患低分化鳞状细胞癌概率更高，牙周炎可能是头颈部鳞状细胞癌的独立危险因素。Moergel等通过回顾性研究，探索经过影像学确诊的牙周炎和OSCC之间的潜在联系，该实验对178名OSCC患者和123名对照组进行数据分析。得出结论，排除其他因素后，OSCC组患者普遍伴随牙槽骨吸收（P＜0.001），并且牙周治疗史可以显著降低OSCC发病风险（P＜0.001）；2014年，Yao等通过Meta分析评价牙周炎与口腔癌相关性，结果发现，暴露于牙周炎的人群罹患口腔癌的风险增加了2.66倍。
1.2牙周炎和OSCC相互作用的可能机制
研究显示，牙周炎主要通过以下两个方面来促使OSCC的发生：一是直接通过微生物及其产物，如内毒素、酶等直接作用于周围细胞，促进OSCC的形成，再者是间接地通过长期的慢性炎症，干扰宿主的免疫反应，形成一个可以促使细胞生长，增殖，转移，血管生成，抑制细胞凋亡的微环境，从而促进上皮细胞癌变，并为癌变细胞的生长转移提供有利条件。
2.牙龈卟啉单胞菌与OSCC的关系
牙周炎是口腔细菌感染引起的炎症性疾病，口腔微生物在牙周炎引起的组织炎症和破坏中发挥重要作用，并且学者们也发现，口腔微生物与OSCC的发生发展同样有密切的关系。越来越多的文献显示，牙龈卟啉单胞菌作为牙周炎的优势菌，与OSCC之间有一定的相关性。
2.1牙龈卟啉单胞菌与OSCC相关性的临床研究
2011年，Katz等对OSCC患者的病变组织和健康人牙龈组织中牙龈卟啉单胞菌和格氏链球菌进行免疫组织化学染色分析，结果发现：OSCC组的牙龈卟啉单胞菌染色密度明显高于对照组，而格氏链球菌在两组间则无明显差异；病变组织中牙龈卟啉单胞菌的染色密度为格氏链球菌的2倍以上，在低分化OSCC中牙龈卟啉单胞菌的染色密度更高。但在这之前Hooper等的两项研究中，分别使用细菌培养联合16sRNA基因测序法和免疫荧光原位杂交法检测OSCC患者的肿瘤组织和正常黏膜，均未发现肿瘤组织中的细菌特异性改变，且在肿瘤区域内未检测出牙龈卟啉单胞菌；但是Hooper等的研究存在样本量较少和样本处理缺陷等问题。
常春荣等对我国OSCC患者的样本进行分析后发现，牙龈鳞状细胞癌中牙龈卟啉单胞菌的检出率约为45%，舌鳞状细胞癌中约为40%，而正常牙龈组织中的检出率约为20%，OSCC与正常组织的检出率差异具有统计学意义；该研究认为，牙龈卟啉单胞菌与OSCC的发生存在相关性。作为多致病因素的OSCC，迄今为止还没有明确的证据证明牙龈卟啉单胞菌与OSCC之间的因果关系，可能牙龈卟啉单胞菌仅是OSCC的一个协同致病因素。要证实二者之间的确切关系，还需更多大样本的研究加以佐证。
2.2牙龈卟啉单胞菌参与OSCC的可能机制
目前已经证实的牙龈卟啉单胞菌抗细胞凋亡作用和协助OSCC的进展和转移主要有以下几个方面：
①牙龈卟啉单胞可以激活Jak1/Akt/Stat3通路。该通路可以抑制细胞内的线粒体凋亡途径，使线粒体膜上促凋亡Bad（Bcl－xl/Bcl－2 associated death promoter）的活性受到抑制，使线粒体表面抗凋亡因子B淋巴细胞瘤/白血病－2蛋白（B－celllymphoma/leukemia－2，Bcl－2）与促凋亡因子Bcl－2相关X蛋白（Bcl－2associatedXprotein，Bax）的比值上升，抑制线粒体的凋亡，进而通过减少细胞凋亡效应细胞色素c的释放，抑制细胞凋亡。
②牙龈卟啉单胞菌很容易定植于口腔组织并且可以轻易的进入口腔上皮细胞内。在口腔组织中，它分泌的二磷酸核苷激酶（nucleoside diphosphate kinase，NDK）作用于细胞外的ATP并使其分解，进而阻断ATP与嘌呤受体P2X7（purinergic receptor－7）结合，抑制ATP依赖的牙龈上皮细胞凋亡，进而改变细胞周期，促使细胞癌变。
③牙龈卟啉单胞菌还可以分别利用增强细胞周期蛋白/CDK（细胞周期依赖性激酶）活性和降低p53肿瘤抑癌因子通路两种途径改变细胞周期，使细胞加速通过S期。
④Groeger等通过体外实验证实：牙龈卟啉单胞菌可以诱导人类头颈部鳞癌细胞株（SCC－25和BHY）和初代人类牙龈角质细胞（PHGK）中B7－H1受体的高表达。Groeger等进一步论证牙龈卟啉单胞菌细胞膜部分可以上调鳞状癌细胞和牙龈角化细胞中的免疫调节受体B7－H1受体的表达，从而使OSCC规避机体免疫系统。免疫调节受体B7－H1，又称程序性死亡配体1（PD－L1），在宿主细胞中的高表达可能导致慢性炎性反应的失调，这会促进癌症的发展。B7－H1的高表达已经在人体中多种癌症中发现，它将引起T细胞失效或者死亡，从而促使肿瘤细胞免疫逃逸。
牙龈卟啉单胞菌与OSCC之间机制的研究成为最近该领域研究的热点，但具体机制还不十分明确。OSCC的细胞抗凋亡特性可能与牙龈卟啉单胞菌感染后激活细胞内抗凋亡机制有关。此外，牙龈卟啉单胞菌感染所导致的细胞外长期慢性炎症微环境可能诱发口腔上皮细胞癌症相关基因突变，也可以帮助OSCC细胞免疫逃逸，还可以通过激活相关通路帮助OSCC细胞侵袭和转移。因此有理由大胆推测：牙龈卟啉单胞菌的多种致病机制可能参与了OSCC的形成，可能成为研究牙周炎与OSCC间存在相关性的桥梁和突破口。
3.具核梭杆菌和OSCC的关系
具核梭形杆菌（F.nucleatum）是革兰阴性专性厌氧菌，是牙周主要致病菌，主要在龈下菌斑中分离，在牙周病中，具核梭形杆菌与多种口腔致病菌具有共聚作用，可以作为牙菌斑生物膜早晚期定植的细菌粘结桥。近年来发现，具核梭形杆菌对于消化系统有潜在的致病作用，比如胃肠道功能紊乱和结直肠癌。
临床研究显示具核梭形杆菌在消化道癌症组织中高表达，通过对结直肠癌和OSCC的发病机制不断研究探索，发现在具核梭形杆菌在OSCC中可能通过发挥与其在结直肠癌中相似的作用来促进OSCC的发生和发展。2013年MaraRoxana Rubinstein等证明具核梭形杆菌通过其表面独特的黏附素FadA黏附素入侵和诱导CRC（结直肠癌细胞）的产生和增殖。FadA结合CRC细胞上的E－钙黏着蛋白（E－catenin）并激活β－catenin信号通路，调节炎症反应和促使细胞癌变。Wnt/β－catenin的经典通路在胚胎的早期发育、器官形成、组织再生和其它生理过程中，具有至关重要的作用，但在成熟细胞中没有该通路的激活。
目前研究发现，90%以上的结直肠癌存在Wnt/β－catenin经典通路的异常激活。在结直肠癌中，该通路可以利用核内转录因子（TCF/LEF，T细胞因子/淋巴增强因子）调节致癌基因的表达水平，进而影响细胞周期变化，促使细胞EMT（上皮细胞向间质细胞的转变）现象的发生。β－catenin不仅在结直肠癌细胞中异常表达，在OSCC组织中检出率也比较高。
学者们通过免疫组化的方法发现，β－catenin在OSCC组织中表达较健康对照组高（P＜0.05），提示在OSCC中β－catenin发生了异常高表达，并且β－catenin异位表达与OSCC的肿瘤TNM分期（P＜0.01）以及有无淋巴结转移密切相关（P＜0.05）。由此可推测，具核梭形杆菌在OSCC中可能也会通过激活β－catenin信号通路，来促进OSCC的发生和发展。但是β－catenin信号通路是如何诱导细胞癌变和转移的，目前仍缺少确定的研究。另外具核梭形杆菌还可能通过TLR（TOLL样受体）途径诱导上皮细胞癌变。
Fischman等构建了OSCC合并牙周炎的小鼠动物模型：该模型是通过利用致癌物4－硝基喹啉－1－氧化物（4NQO）诱导已经罹患牙周炎的小鼠建立的。通过该模型证明牙龈卟啉单胞菌和具核梭形杆菌可以通TLR与口腔上皮细胞之间相互作用，进而刺激OSCC发生。同时也证明具核梭形杆菌可以通过激活NF－κB信号通路间接激活TLR相关通路。TLR是模式识别受体家族，在宿主抵抗感染中发挥重要作用。
最近的研究表明，在机体受到微生物感染，局部组织损伤时，TLR可以调节免疫反应和促进组织修复，从而维持组织的稳态。多项研究表明，TLR不仅在免疫细胞中表达，在多种肿瘤细胞均有高表达，并且可以促进癌症的血管生成、增殖和转移。如TLR－4表达增多的乳腺癌患者更容易发生转移和死亡，TLR3与直肠癌的发生有关，TLR5高表达增加胃癌的患病概率，TLR4的多态性增加了印度人的宫颈癌和前列腺癌的患病风险。
多项体外实验间接证明，具核梭形杆菌分别通过其外膜蛋白FomA激活上皮细胞的TLR－2途径，通过LPS激活上皮细胞的TLR－4途径促进上皮细胞癌变，两者在OSCC的发生中谁起到主要作用目前仍不明确。另有研究显示，TLR信号通路可以通过上调口腔鳞癌细胞株中IL－6、IL－8和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达，最终促进OSCC的发展。也可以通过TLR－4通路下游髓样分化因子MyD88（myeloid differentiation factor 88）作用于RAS－MAPK信号通路，进而影响细胞周期的调控和细胞分化。刘畅等综合其他学者研究和自己的研究结果，认为TLRs相关通路的激发可能会促进口腔肿瘤的发生，但是不排除其他通路的共同作用。
综上所述，具核梭形杆菌作为牙周主要致病菌，可通过多重机制促进OSCC的发生发展。其机制可能是通过其表面特殊的FadA黏附素激活β－catenin信号通路，调节致癌基因表达水平。还可能通过与口腔上皮细胞外膜TLR的相互作用，上调TLR－2、TLR－4的表达，促使上皮细胞癌变。
4.总结与展望
目前已有研究主要集中在牙周致病菌和OSCC之间存在相关性，虽然在OSCC组织中牙龈卟啉单胞菌和具核梭形杆菌的含量升高，然而两种牙周致病检出率的升高与鳞状细胞癌的形成孰因孰果仍未证实，并且利用牙周致病菌作为牙周炎与OSCC之间关系研究的桥梁至今也仅仅停留在初级阶段。还需要进一步研究以明确三者之间关系。
在多种机制中，牙龈卟啉单胞菌的Akt信号通路在控制细胞凋亡和形成炎症微环境过程中起着重要作用，具核梭形杆菌激活的上皮细胞中的β－catenin信号通路在促使上皮细胞癌变中起到重要作用。但这两种通路在OSCC发生发展中仍缺乏确定的证据，目前研究多基于病变组织和正常组织，可以利用动物模型和体外细胞实验进一步研究，寻找确定的证据。这对研究OSCC发生的分子机制有深远的意义。
根据我国2017年9月19日第四次全国口腔健康流行病学调查显示，我国成年人牙周健康率仅为9.1%，牙周健康应当受到口腔临床医师广大患者的重视。进行牙周炎与OSCC相关性的研究，对于提高人民的牙周健康意识有重要意义。
