颈椎成熟法评估下颌骨骨龄的研究进展

    早期功能矫治及矫形治疗的原理是利用骨生长发育的潜力来促进颌骨生长，在改善颌骨发育差异（特别是骨性Ⅱ类错牙合） 方面有重要意义，因而通过骨龄预测下颌骨生长高峰期，以此来确定矫治开始时间是矫治成功的关键因素。
    目前用于测评骨龄的生物学指标有牙龄、手腕骨骨龄、颈椎成熟（cervical vertebrae maturation， CVM）法、女性初潮、男性变声、身高变化等，但早期矫治主要关注下颌骨的发育，并且骨龄预测需要判断下颌骨发育高峰起始期才有临床意义。CVM法即是根据颈椎在不同生长发育阶段形状、大小有规律性的改变来预测下颌骨生长发育时期的方法。
    不同颈椎分期能与下颌骨发育高峰起始期、高峰期及高峰末期相对应，临床医生也能以此为依据判断不同的发育阶段，据此采取不同的矫治方案。此外，颈椎在头颅侧位片中的形态清晰可见，患者不需接受额外的辐射。但该方法主要依靠医生对颈椎形态的主观判断，判断结果有随机性及可重复性低等不足。本文将目前CVM法的支持依据、不足及改进方法进行综述，为进一步完善CVM法提供依据，以便为临床诊断和方案制定提供更准确客观的评估方法。
    1. CVM 法简介
    CVM法由Lamparski于1972年提出，并认为该方法与手腕骨法一样可以精确有效地预测骨龄。Baccetti等将原始CVM法进行改进，将颈椎的形态改变直接与下颌骨的生长发育联系起来，分为6个阶段。CS1：下颌骨生长高峰期在此阶段2年后出现；CS2：下颌骨生长高峰期在此阶段1年后出现；CS3：下颌骨生长高峰期；CS4：下颌骨生长高峰期在此阶段前1~2年；CS5：下颌骨生长高峰期结束至少1年；CS6：下颌骨生长高峰期结束至少2年。
    CVM法的临床运用简便、实用，但存在较多的不确定因素而备受质疑。首先，对颈椎形态的判定存在主观性，尚无客观判定指标；其次，颈椎形态的改变是连续的，每个阶段持续时间不一，仅仅使用单一的头侧位片用于骨龄预测不一定准确。
    2. CVM 法的依据
    下颌骨并非均匀生长，在不同时期生长量有所差异。Mellion等将青春前期下颌骨生长的最小量定义为起始期，生长的最大量定义为高峰期，结果发现：下颌生长开始时期及生长高峰期有时间差，分别为10~12岁和12~14岁。不同学者应用CVM法预测生长发育高峰期的结论有所不同。有研究发现：CS3—CS4期间下颌骨的生长量最大。
    另有研究认为：下颌骨的生长高峰出现在CS4期。而Perinetti等则发现：近11%成年人的颈椎分期仍为CS4期，而CS4期代表着青春期。还有研究认为：下颌骨与颈椎分期并无明显相关性。虽然下颌骨的生长高峰与CVM分期的关系有一定争议，但颈椎形态的改变确实有其规律性，符合CVM法的分期描述。即使有个别研究发现生长高峰出现在其他分期，但多数研究还是认同下颌骨生长高峰期多出现在CS3和CS4期，在确定骨性Ⅱ类患者的功能性治疗时机方面具有可重复性。
    3.关于CVM法的争议
    目前临床医生及研究者对CVM法评估下颌生长高峰期的可靠性存在较多的争议。
    3.1 主观性较大
    多位学者认为：CVM法中对颈椎形态分类多依靠视觉直观评估，缺乏客观的判断指标，存在较大的主观性。
    3.2 可重复性较差
    在相同条件下，试验者使用CVM法重复测定的结果一致性较低，不同研究的观察者内一致性及观察者间一致性结果也有较大差异。Engel等的研究中，评分者内部一致性的平均Kappa值仅0.36。Zhao等发现：2次测量观察者间的一致性不超过50%，而且观察者内的一致性范围很广（40.7%~79.1%）。
    Gabriel等和Nestman等发现：观察者间一致性低于50%，观察者内一致性仅62%。为明确CVM法评估中容易出现的意见分歧，Nestman等作了进一步研究，结果发现：测试者们在判断第三颈椎和第四颈椎的形态时，颈椎形态判断为梯形、水平矩形、正方形还是垂直矩形的不一致比例最大，导致CVM法可重复性差。Perinetti等认为：第二颈椎至第五颈椎的形态有个体差异，不完全符合传统CVM分级法，也是可重复性差的原因之一。
    3.3 评估与矫治实施存在时间差
    CVM的每个阶段持续时间并非是均匀的1年，这对矫治开始时间的判定有一定影响。Franchi等报道：CS2—CS5每个阶段持续1年。Ball等的研究则发现：CVM每个阶段持续时间并非是均匀的1年，CS4的持续时间平均为3.79年。Perinetti等发现：22例样本中，从CS2—CS5每个阶段持续1年的样本仅为4例。Perinetti等在另一项研究中发现：CS2、CS3、CS4的持续时间从1~3年不等。
    此外，不同错牙合类型CVM的持续时间也有所差异。以安氏Ⅰ类错牙合为参照，安氏Ⅱ类错牙合的CS3—CS4 持续时间会更短；安氏Ⅲ类错牙合的CS3—CS4持续时间更长。这些研究的不足之处在于，选择的样本均为横断面样本，尚未见对纵向样本进行的研究。由于颈椎形态的改变是一个连续的过程，每个阶段的形态变化与下一个阶段有所融合，而颈椎形态评估时，每年拍摄1次X线片，这种离散的评估数据很难对颈椎的形态改变进行精确描述，因此这些针对CVM阶段持续时间的研究结果有待进一步验证，也使得仅靠单一的头侧位片评估很难用于预测治疗开始时间。
    4.针对CVM 法的改进
    4.1 主观性问题的改进
    为解决CVM法评估存在较大主观性的问题，一些学者在研究中纳入客观的颈椎形态描述指标。Chen等将不同的描述参数与手腕骨法进行相关性分析，选出相关性高的参数形成量化的CVM分级系统，结果可见：形态学变量中，第四颈椎高度与宽度的比值（H4/W4）、第三颈椎前面高与后面高的比值（AH3/PH3）、第二颈椎底端曲线最高点和最低点间连线的角度（@2） 与手腕骨法相关性最高，结合骨龄公式（CVM阶段=-4.13+3.57×H4/W4+4.07×AH3/PH3+0.03×@2） 计算出CVM 分期。该方法称为颈椎骨龄定量分期法（quantitative cervical vertebral maturation method，QCVM），较以往的评估法更客观且简单有效。
    Gray等的研究采用几何形态测量学（点分布模型） 来评估颈椎形态，定量分析颈椎形态的变化，结果发现：颈椎形态的改变仅在生长高峰期结束后才出现，因此可用于评估生长高峰期是否已经结束，并不能精确识别下颌生长高峰期。此外，Perinetti等发现：颈椎成熟法依靠视觉评估，约1/3存在分类错误，主要见于CS4和CS5期。由于颈椎形态存在较大的个体差异，并非所有个体的颈椎形态均适用于Baccetti等提出的CVM分级方法，存在例外分类情况。
    在此基础上，Perinetti等提出CVM编码法：对第二至第四颈椎的形态归类，并分别用字母编码，由5个字母组成，前3个字母分别代表第二、三、四颈椎底边形态，第4个字母代表第三颈椎的形状，最后一个字母代表第四颈椎的形状。F代表平坦，C代表凹陷，T代表梯形，H代表水平矩形，S代表正方形，V代表垂直矩形。CVM法分别对应的编码为：CS1包括FFF-TT，CS2包括CFF-TT，CS3包括CCF-TT、CCF-TH、CCF-HT、CCF-HH，CS4包括CCC-HT、CCC-TH、CCC-HH，CS5包括CCCHS、CCC-SH、CCC-SS， CS6 包括CCC-VS、CCC-SV和CCC-VV。例如，CCF-TH表示C2、C3底边凹陷，C4底边平坦，C3为梯形，C4为水平矩形，此时为CS4阶段。CVM编码能更客观地描述第二至第四颈椎每个颈椎的形态。冯筱妍利用计算机辅助定点来规避人视觉评估的主观性，并使用QCVM法的骨龄公式计算分期。
    4.2 可重复性问题的改进
    针对可重复性差的问题，学者们从试验设计、试验设计者选择、数据分析方法、使用锥形束CT（cone beam computed tomography，CBCT）获取颈椎影像及采用计算机辅助自动化定点等方面进行改进。在试验设计上，设计可靠性检验时，为尽量规避记忆偏倚，多数研究的2次测试时间一般间隔3或4周。
    还有一些研究的试验设计者直接参与试验，使得试验者对CVM法在研究层面上有更深的理解，在一定程度上增加了CVM法重复检测的一致性程度。Gabriel等和Nestman等的研究中，只选择有丰富临床经验的医生作为检测者，不参与试验设计，规避了试验设计者直接参加试验。在数据分析方面，肯德尔协调系数是可计算多个等级变量相关程度的一种相关量，而皮尔逊相关系数是度量2个变量X、Y关系的线性相关参数。在评估CVM法可重复研究中，多采用分级顺序数据，有多个等级变量，因此肯德尔协调系数较皮尔逊相关系数更具优势，有多个研究采用。
    此外，还有一些研究纳入了敏感性、特异性、精确性、阳性相关比例（下颌骨高峰期与CS3、CS4同时出现的比例）、阴性相关比例（CS3、CS4出现时下颌骨高峰期未出现的比例） 等分析指标，以便更客观全面地评估CVM法的诊断可靠性。
    有研究发现：拍摄头颅侧位片时，头位旋转会影响CVM评估结果，建议临床拍摄头颅侧位片时采用标准头位或自然头位，在制定治疗计划时也应考虑到X线片定位误差导致CVM分期被高估的趋势。CBCT图像使得医生可以通过调整角度来获得自然头位的颈椎矢状截面数据，可以采用CBCT获取颈椎影像进行骨龄评估。
    Tekın等将CBCT获取的颈椎影像最大矢状截面与头颅侧位片进行骨龄评估比较，分析2种方式所得结果的相关性，结果认为CBCT可用于评估骨龄；同时提出通过CBCT影像分析颈椎形态来确定骨骼发育状况与评估手腕X线片一样可靠。Byun等通过CBCT识别第二颈椎，发现第二椎体和齿状突的比例与骨骼成熟状态高度相关，但并未研究识别第二颈椎是否较识别第三、四颈椎更简易客观。为改善可重复性差的问题，采用计算机辅助自动化定点来识别并分析颈椎数据，以便更客观地评估骨龄。
    有研究将计算机辅助定点与正畸专家手动定点结果进行对比，显示无明显差异。Chen等提出：计算机辅助自动化定点有更高的可重复性和准确性，并减少了工作量。冯筱妍的研究中，将CBCT数据通过最小二乘法原理计算出矢状截面，使用计算机辅助定点，将测量指标代入QCVM法中的骨龄公式计算分期，结果发现：自动化颈椎识别可较准确地进行颈椎形态捕捉及自动定点，与人工识别有较强的一致性。
    目前有关颈椎自动化定点准确性判定研究的本质是将自动化定点与有丰富经验的，即在正畸界有权威的医生手动定点进行一致性评估，因此自动化定点要获得更高的准确性，应该采取更优的算法模型并训练出更智能的机器人。目前自动化辅助定点在头影测量中应用更多，试验研究中使用较多的是深度学习算法，其中多数研究使用了卷积神经网络。
    通过在临床的不断应用，深度学习算法可以使机器学习更多的经验，变得更智能，从而提高定点的准确性。学习算法性能的优化依赖于训练数据的质量、大小及变异。笔者认为，在后期颈椎自动化定点研究中，可参考使用深度学习算法，不断提升定点准确性。
    5.小结
    综上所述，CVM法在骨龄预测中具有一定优势，同时也存在一定争议。一些研究者对CVM法进行了多项改进，但尚未在临床上推广。目前的多数研究均存在样本量小、纳入人种不同、数据来源陈旧等问题，而当代人类的发育受营养环境等因素的影响，青春期和生长高峰期均有所提前，所以在参考这些研究结果时应客观看待。
    笔者认为：在临床使用CVM法预测骨龄时，使用计算机自动化定点分析是未来的趋势，可以避免不同医生的主观判断带来的误差，并可提高临床效率；此外，临床应用中，应结合身高、第二性征等不同生长指标综合考虑，以便更准确地评估青少年功能矫治和颌骨矫形治疗的干预时机，预测治疗后的稳定性，判断正颌外科介入的时机。