外胚层发育不全综合征患者的口腔种植修复策略

    外胚层发育不全综合征（ectodermal dysplasia，ED）是一类由胚胎外胚层发育而来的组织和结构发生的一种遗传性系统性疾病的统称，表现为毛发、指甲、牙齿和汗腺的发育异常，病变一般不会出现进行性发展和扩散。
    口腔受累主要表现为牙齿发育不全或者是先天性牙齿缺失，牙齿体积小，呈锥形或球形，髓腔小，牙齿间隙大，质地较软，容易发生龋坏和酸蚀；牙槽嵴发育不足，剩余牙齿的倾斜、伸长、移位，咬合接触错乱，常有唾液分泌不足，有时伴有颌骨的发育障碍。
    1.ED的遗传机制
    ED是一组异质性的遗传性疾病，其特征是源自外胚层的组织具有某些共同的结构和功能异常，多数疾病还与源自中胚层的结构异常发育有关。ED是罕见的疾病，发病率约为0.07%。ED可通过所有的孟德尔遗传模式遗传，已知大约200种亚类，但仅有4个基因（EDA1、EDAR、EDARADD和WNT10A）的突变覆盖90%的疾病。
    有研究显示，EDA1基因是最常见的致病基因（占58%的病例），由WNT10A和EDAR突变导致的病例各占16%，剩余10%的病例的致病基因为EDARADD。其中EDA1、EDAR、EDARADD的基因突变影响同一通路：EDA蛋白与其受体EDAR结合后，招募EDARADD蛋白来激活NF-κB通路。因此，这三种基因突变在临床上无法区分，但表现出不同的遗传模式：伴X连锁染色体遗传、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。
    EDA-NF-κB信号通路的失调导致成骨神经嵴细胞分化、迁移和破骨细胞分化异常，从而导致ED患者出现颅面异常等临床症状。WNT10A的突变是导致牙齿、指甲、皮肤和头发异常的常见原因，可仅表现为牙齿发育不全，也可表现为牙-甲-真皮发育不良综合征。
    2.长期多学科协作的序列治疗
    由于ED患儿口腔表现复杂，其口腔治疗要求多学科联合治疗、尽早干预、长期治疗且生理与心理疾病同时治疗，恢复功能和外貌，提高生活质量，促进患儿社会心理健康。患儿在乳牙期主要由儿童口腔科医生和修复科医生接诊，对患儿进行早期诊断，治疗乳牙疾患，制作首副义齿；在混合牙列期，定期随访调整或更换义齿，牙列缺失患儿考虑种植治疗；在年轻恒牙阶段，正畸排齐牙齿并纠正咬合，修复现有牙齿。
    成年后，外科评估是否需要手术矫正颌位关系，由修复科和种植科医生行永久修复。口腔卫生的维持贯穿始终，并要关注患儿的心理健康。
    3.ED患者的种植治疗
    近年来，种植修复在ED患者中的运用越来越广泛。Chrcanovic于2018年发表的系统评价共纳入90篇文献，报告了228例ED患者的1472颗种植体失败率为4.5%，20年累积存留率为84.6%，表明ED患者和无系统性疾病的患者种植体成功率无明显差异。但由于ED患者复杂的口腔表现，其种植治疗相较于无系统性疾病患者要有特殊的考量。
    3.1早期种植
    对于严重的ED患者，早期口腔功能的修复对其生长发育至关重要，同时发音和外形的恢复对患者社会心理的发展也有重要意义。有文献报道，残疾儿童在9岁时可以意识到自己与正常儿童的差别，可能会产生抑郁状态。
    早期种植存在一定的风险，在未成年患者发育过程中植入的种植体可能会影响颌骨发育，发生移位和下沉，影响周围牙胚的正常萌出。一般情况下，不建议进行早期种植，但在谨慎评估并维持长期随访的前提下，对于严重的缺牙症患者，早期种植的利大于弊。
    种植体通过咀嚼刺激减缓牙槽骨的吸收，增加修复体的稳定性，提高咀嚼功能，并有助于未成年患者的社会心理发展。Maroulakos等认为，对于唇部丰满度差、后牙缺失、咬合高度不足的未成年患者，覆盖义齿能更好地恢复形态和功能；而在面型尚可、后牙存在的情况下，可摘局部义齿是更好的选择。
    上颌骨的垂直向发育可持续至成年，种植体在上颌骨生长发育过程中易发生下沉。横向生长主要发生在腭中缝，早期植入可能引起种植体牙冠和周围天然牙之间出现缝隙，且穿过腭中缝的固定种植体结构将导致上颌骨的横向生长受限，造成牙弓不对称。另外，生长发育过程中鼻底和上颌前表面的吸收，可能会导致种植体垂直向和前后向的脱位，甚至暴露于鼻底或鼻窦。
    Bohner等分析28项研究后提出，上颌骨早期种植需谨慎，考虑年龄不低于10岁，并建议种植体植入位置可偏冠方，以减少下沉的可能。由于下颌骨的后部生长是持续进行的，早期植入可能导致发育完成后种植体的位置偏舌侧。而下颌骨正中联合骨缝大约在侧切牙萌出时（6岁左右）逐渐骨化，之后下颌骨前部的生长基本停止。因此多数学者建议，在患者7岁左右可在下颌骨前部植入2颗种植体进行形态和功能的修复。
    年龄并不能真实地反映生长发育情况，对其可靠评估是基于头颅影像学检查。每6个月拍摄一次头颅X线片，重叠前后两次的X线片观察区别，以追踪颌骨有无生长。
    3.2骨量不足的策略
    ED患者种植外科的难点在于，由于先天缺牙导致缺牙区牙槽骨发育不足，低平狭窄的牙槽骨不能满足种植体植入的要求。对于缺牙区的牙槽嵴，应根据其发育不足的程度来选择相应的治疗方案。
    3.2.1微型种植体
    微型种植体（直径小于3mm）适用于骨量不足但仍有一定高度及宽度的情况，其优点是微创、经济、治疗次数少和时间短。微型种植体不仅可用于单冠修复，研究表明下颌植入2颗微型种植体支撑的覆盖义齿亦能获得满意的临床效果。然而，微型种植体会将约两倍的负载传递到支撑骨，因此控制咬合负载是修复的难点。
    虽然对ED患者下颌骨的细微结构评估表明，与普通患者多颗牙连续缺失的区域相比，牙齿先天缺失区域的骨小梁结构更佳、连接性更强，可能会更好地抵抗功能负荷；但仍需注意，在固定修复体中要应用非解剖式、半解剖式及种植体保护来减小负载。对于覆盖义齿，可能需要多颗微型种植体实现适当的保持力和抗负载能力。
    3.2.2骨增量手术
    对于牙槽嵴发育不足的患者，可通过以下外科手术增加骨量。
    3.2.2.1Onlay植骨术
    作为牙槽骨增量的金标准，Onlay植骨术在ED患者中的应用也取得了良好的效果。Wang等分析了14篇文章，共报道了32例患者使用自体移植物，认为自体骨移植是解决ED患者骨量不足的可行方案。其中髂骨是最常见的供体部位，其他供体部位包括颅骨、腓骨、肋骨、股骨头、下颌支和胫骨。
    3.2.2.2引导骨再生（guided bone regeneration，GBR）术
    GBR术是通过使用屏障膜避免软组织长入，维持空间进行骨诱导，促进组织再生。Garagiola等的队列研究发现，ED组和对照组行GBR术后，在完成最终修复后1、2、3年骨整合率和种植体失败率无明显差异，说明GBR对于ED患者是可靠有效的骨增量方法。
    3.2.2.3牵引成骨术
    牵引成骨术是通过手术造成骨折，然后将2个骨断端慢慢拉开，可用于矫正ED患者上颌骨发育不足造成的骨性Ⅲ类关系，也可用于垂直骨增量。Chrcanovic的系统评价纳入了行牵张成骨术的16例ED患者，之后植入79颗种植体，失败率为10.1%。
    3.2.2.4带血管蒂腓骨组织瓣移植术
    移植的腓骨骨段通过其血管蒂转移到其受体部位，达到骨的即刻存活。此项技术曾被认为是治疗ED患者严重发育不足的颌骨十分有前景的术式，但Mody等在ED患者上下颌中运用带血管蒂腓骨组织瓣移植术获得良好功能和美学修复术后2年，患者由于血管蒂上异位骨膜骨化导致牙关紧闭，通过手术去除增生骨块后开口度恢复正常。这说明此项技术有需多次后续手术的风险，应谨慎考虑。
    3.2.2.5上颌窦提升术
    上颌窦提升术是经牙槽嵴顶或侧壁开窗将骨充填材料置于上颌窦黏膜下。但ED患者通常伴有鼻窦炎和鼻干燥症状，行上颌窦提升术需谨慎评估。
    3.2.3数字化引导下倾斜植入种植体
    对于骨高度不足但骨宽度尚可的牙列缺失患者，可在导板或导航的引导下根据事先设计倾斜植入种植体，最大程度利用已有骨量，避免损伤上颌窦、下牙槽神经、鼻底等解剖结构，给即刻修复创造条件。后牙区倾斜植入的种植体能获得更大的A-P距（牙弓前缘与末端种植体中心在牙弓正中线上投影的垂直距离）、减少悬臂长度、更好地分散力。
    有限元分析显示，单个倾斜种植体周围骨骼的应力增加，而全牙弓修复体中的倾斜种植体由于夹板效应且应力更分散，观察到更少的边缘骨吸收，大量临床研究也证实了此结论。Sun等在1例上颌骨严重萎缩的ED患者牵张成骨术后，在上颌植入4颗倾斜种植体，随访10年，美学和功能均获得满意的效果。
    3.2.4颧骨种植体
    颧骨种植体适用于牙槽嵴严重发育不足或植骨效果不佳的患者。1篇关于ED患者颧骨种植体的系统评价中，纳入了22例ED患者，无一例失败，认为对于ED患者穿颧种植是一种较好的选择。然而，由于相邻解剖结构多且复杂，技术敏感性高，颧骨种植体有较多的并发症，包括鼻窦炎、软组织感染、感觉异常、口瘘、眶腔的穿透以及种植失败等。
    有研究称ED患者的颧骨厚度和长度均明显低于正常人群，可能会增加手术难度。采用双侧各植入2颗颧骨种植体设计时，术者要谨慎设计植入位置，避免损伤颞下窝的重要解剖结构。基于ED患者颧骨的上述特点，使用计算机辅助导航技术放置颧骨种植体比正常人更有必要。另外，ED患者颧骨微观结构分析证明女性相较于男性有更多更致密的骨小梁结构；因此，性别可能也是可否行颧骨种植体的考虑因素。
    3.3特殊咬合关系的咬合重建及美学修复
    3.3.1面中部发育不足的应对策略
    ED患者的特征性表现为面中部发育不足导致的上颌后缩，形成骨性Ⅲ类咬合，这给修复带来极大的困难。对于不能通过正畸掩饰治疗的患者应通过手术前徙上颌。传统方法是正颌LeFortⅠ型截骨术和推进术，但这种方法有较高移动不稳定性和复发风险，对软组织的体积有一定要求，公认的移动范围不超过10mm。在需要大于10mm的前徙距离时，LeFortⅠ型牵引成骨术是可行、稳定的治疗选择。
    骨的移动不是突然的，而是渐进的，可提供更好的三维控制，更利于软组织的适应。Rachmiel等的研究纳入5例外胚层发育不良-裂隙综合征患者行LeFortⅠ型牵引成骨术，平均移动长度为15.2mm，1年随访轻度复发率（小于1mm）为6%，得到良好的修复效果。对于移动距离大于15mm的极严重的面中部不足，近期有学者提出，需在牵张成骨术后再次行LeFortⅠ型截骨术。
    尽管牵张成骨术相较于传统正颌手术有更少的并发症和更好的稳定性，但有系统评价显示ED患者正颌手术后种植失败率（5.2%）低于牵张成骨术后（10.1%）。这可能是与牵张成骨术的适应证更广、患者术前上颌骨萎缩更严重、血供和骨质更差有关。
    3.3.2咬合重建
    ED患者常伴有严重的牙列缺损或牙列缺失，这类患者的咬合重建是修复的难点。医生很难一次获取适合的颌位关系，常需要多次适应和调整。首先，根据旧义齿的咬合关系，采用息止颌间隙法、面部比例法、外形观察法等确定新的垂直距离，在此关系上制作垫及诊断饰面得到适合的下颌位。然后，在相对稳定的下颌位上设计临时修复体。
    临时修复体指导设计种植体植入位置，发挥着重要的功能诊断和美观诊断作用。可使用半解剖式或非解剖式不耐磨临时牙，在使用过程中即时调改以得到神经肌肉稳定的下颌位，也可通过神经肌肉分析系统和髁突运动轨迹描记系统评估神经肌肉功能和下颌运动，做出适应调整后得到稳定的咬合关系。最后，将稳定的颌位关系转移至最终修复体的制作。
    3.3.3美学修复
    在纠正骨性错和重建咬合后进行ED患者的美学修复，可充分应用数字化技术，结合口内扫描、电子面弓等技术在术前进行数字微笑设计（digital smile design，DSD），便于和患者沟通并指导外科设计。对于ED导致的牙列缺损，可使用单冠和种植固定桥修复。对于骨量不足或植骨失败的ED患者，可做种植体支持的可摘局部义齿，基牙牙冠上使用冠外精密连接体以获得稳定性。
    对于前牙缺失且唇部支撑不足的患者，可通过桥架修复龈方的凹陷。有报道在个性化基台上使用套筒式的桥架，使桥架整体位置更偏唇侧，以纠正ED患者Ⅲ类咬合关系，但要注意前牙咬合应调整为轻接触。对于无牙颌患者，根据颌间距离和唇侧凹陷情况选择修复体。无牙颌目标修复空间高度（vertical height of target restorative space，VTRS）大于12mm时，可使用桥架修复；若使用覆盖义齿，建议选择杆卡式以降低侧向不稳定性。
VTRS为>9~12mm时，各种附着体的覆盖义齿均可使用；VTRS为6~9mm时，不适合设计杆卡式附着体，按扣式附着体较合适；当VTRS<6mm时，更适用于种植体支持的固定桥修复。对于唇部凹陷的患者，覆盖义齿能更好地恢复其丰满度。
    4.总结
    ED患者口内情况非常复杂，在接诊ED患者时，需要相关专业的医生共同检查、讨论、制定方案、协作治疗。种植修复能给ED患者提供更好的稳定性和舒适性，但由于异常的颅面发育给种植修复带来一些困难。骨量的缺失主要通过使用微型种植体、倾斜植入种植体、骨增量手术或颧骨种植体来解决。上颌发育不足造成的骨性Ⅲ类关系可通过正畸掩饰治疗或手术治疗矫正。通过适合的咬合重建和修复决策完成ED患者的美学修复。
    对于儿童患者，在下颌骨前部植入2颗种植体似乎是比较安全的，而上颌和下颌骨后部应待生长几乎停滞后再行治疗。不同患者因口内情况差异较大，要根据缺损的范围、不同的生理解剖结构、垂直或水平缺损、患者全身情况的不同来选择不同的方案。