活化T细胞分泌的破骨细胞生成因子（secreted osteoclastogenic factor of activated T cells，SOFAT）是2009年由Rifas等在含有活化的人T细胞培养基中发现的一种独立于经典RANKL途径的新型T细胞因子，这种新型T细胞因子具有促进破骨细胞形成的作用。牙周病的主要病理变化表现为牙槽骨的吸收和淋巴细胞的浸润。其中，在炎症情况下，若破骨细胞过于活跃则会加剧牙槽骨的吸收与破坏，导致牙周组织丧失，因此SOFAT作为破骨细胞的一种诱导因子，可以在牙周病的炎性情况下促进炎症反应和加剧牙槽骨的破坏。
1.SOFAT的来源及其生物学特性
Rifas等从活化的T细胞培养基中分离出来一种新的细胞因子，这种细胞因子能在缺少成骨细胞或RANKL的情况下，诱导成骨细胞产生白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和功能性破骨细胞的形成，并且SOFAT对RANKL抑制剂骨保护素（osteoprotegerin，OPG）的作用不敏感，这种因子被称为活化的T细胞分泌的破骨细胞生成因子（SOFAT）。SOFAT由一种苏氨酸合酶样2（threonine synthase-like2，THNSL2）基因同源物编码的特殊mRNA剪接变体衍生而来，该基因同源物是一种保守基因残基编码的苏氨酸合成酶，但这种酶仅能在微生物和植物中起作用。
THNSL2是一种基因残基，由THNSL2基因编码的许多剪接变体包含过氧化物-5’-磷酸依赖性-亚基结构域，然而SOFAT并不包含上述整个结构域，这表明SOFAT与苏氨酸合成酶不同。同时，THNSL2和mRNA剪接变异体的基因组结构均可产生SOFAT。研究发现，SOFAT的蛋白质分子量约为27kd，人类SOFAT包含247个氨基酸；产生SOFAT的T细胞既是CD4+T细胞又是CD8+T细胞。
Jarry等通过免疫组织化学和免疫荧光染色进一步分析了SOFAT的其他潜在细胞来源，除了T细胞外，B细胞及浆细胞在炎性状态下也可能是SOFAT的重要来源。为了进一步评估骨内和骨外病变中SOFAT的表达，Lara等对SOFAT和抗酒石酸的酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP）进行了免疫组织化学染色，组织样本来源于口腔活检组织的骨内骨外病变。
已有研究表明TRAP对单核巨噬系的细胞染色为非特异性阳性；而SOFAT作为T细胞分泌的一种新型细胞因子，可独立于RANKL途径激活破骨细胞生成，因此该研究假设SOFAT为破骨细胞的标记，并由颌骨病变中的巨细胞所表达。在骨内病变中，所有巨细胞的细胞质中SOFAT和TRAP均呈免疫阳性，这表明破骨细胞为阳性。
然而，在骨外病变中，以口腔副球菌样真菌病（副球孢子菌病）和骨外异物反应为代表，只有TRAP在巨细胞的细胞质中为免疫阳性，并未观察到这些细胞中SOFAT免疫染色呈现阳性；此外骨内异物反应病变中，巨细胞内SOFAT的免疫染色也呈现阴性。因此，SOFAT仅存在于溶骨性病变的破骨细胞中，这表明该细胞因子是破骨细胞的潜在特异性标志物，可作为破骨细胞的特殊标识物以区分多核巨噬细胞。
2.SOFAT对破骨细胞形成的调节机制
牙周病是感染性炎症性疾病，会导致牙齿支持结构的破坏并可能影响全身健康。牙槽骨的过度破坏是牙周病发生发展过程中重要的病理特征，炎症反应激活以及骨代谢异常是形成牙周病患者牙槽骨骨质破坏的重要生物学过程，其中RANK/RANKL/OPG通路是牙周病中调节骨质破坏中破骨细胞分化的重要生物学过程。RANK/RANKL/OPG系统中受体激活剂的识别对于破骨细胞的形成至关重要。当关键的破骨细胞因子RANKL与破骨细胞前体的受体RANK结合时，它们分化为吸收骨的破骨细胞，该过程由诱饵受体OPG调节。
尽管许多炎性细胞因子促进破骨细胞生成，但这些因子大部分都汇聚在RANK/RANKL/OPG系统上，至少在生理条件下，RANK/RANKL/OPG系统被认为是破骨细胞生成和骨吸收的最终下游效应器。RANK/RANKL/OPG系统是作为破骨细胞生成和骨吸收的途径，活化的T细胞通过分泌RANKL可以在体外诱导破骨细胞生成，但最近研究发现由活化的T细胞分泌的新型细胞因子SOFAT可以独立于RANKL途径诱导破骨细胞的形成。
Rifas等经研究得出了三点重要结论:①在没有经典的细胞因子样基序（模体）的情况下成功克隆了一种新的细胞因子，该因子可诱导人和小鼠的破骨细胞生成，而该过程与RANKL和成骨细胞无关；②该新型因子是由活化的T细胞所产生；③可以利用人类细胞克隆该因子。这项研究第一次发现并且分离培养出了SOFAT，也为随后的研究奠定了基础。Rifas等早在1999年就报道了活化的T细胞可以分泌一种未知的细胞因子，这种细胞因子能刺激成骨细胞产生IL-6，在随后的研究中该因子被命名为SOFAT。
研究小组在用环孢菌素（cyclosporinA，CsA）处理活化的T细胞时未能阻止这种细胞因子的产生，这进一步表明活化的T细胞通过不同于RANKL的细胞内途径刺激SOFAT形成，即钙调神经磷酸酶非依赖性途径。此外在缺乏外源性RANKL或成骨细胞的情况下，SOFAT可刺激人单核细胞形成破骨细胞，然而该途径诱导的破骨细胞形成对CsA和FK-506（他克莫司）的处理均表现为敏感，这表明SOFAT的信号传导如同RANKL，与活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）信号传导途径相关；同时实验证明肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）也可以增强SOFAT诱导的破骨细胞生成效应，但SOFAT诱导破骨细胞形成的途径并不依赖于TNF-α，因为使用中和抗体消耗TNF-α并不能阻止SOFAT诱导的破骨细胞形成。
另一研究中还发现SOFAT可通过成骨细胞诱导产生的IL-6使这些成骨细胞以自分泌的方式表达RANKL，从而诱导单核细胞生成破骨细胞。Napimoga等体外实验证明了SOFAT可能通过调节成骨细胞产生特定的细胞因子进而导致骨质流失。该研究首先通过台盼蓝排除法和噻唑蓝（3-（4，5）-dimethylthiahiazo（-z-y1）-3，5-diphenytetrazoliumromide，MTT）实验评估，表明SOFAT不会影响小鼠胚胎成骨细胞前体细胞（mouse embryo osteoblast precursor cells，MC3T3）的活性和增殖。
随后通过炎性细胞因子的ELISA阵列分析显示，SOFAT可以刺激MC3T3细胞中IL-6，IL-10和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）的分泌，并且通过qPCR证实了相应基因的上调；进一步通过qPCR和WesternBlot评估出在SOFAT存在的情况下，RANKL的mRNA和蛋白质水平均没有显著变化。此外，分析IL-6/信号转导因子和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription3，STAT3）途径的PCR阵列，证实了SOFAT诱导上调了B细胞淋巴瘤-2基因（B-celllymphoma-2，BCL2）、IL-1β、IL-10、IL-22、IL-2RA、IL-4、IL-6、肿瘤坏死因子超家族成员10（tumor necrosis factor super family member 10，TNFSF10）和激活STAT蛋白抑制因子3（protein inhibitor of activated STAT3，PIAS3），而抑制了IL-2、IL-21、CD4、集落刺激因子3受体（colony stimulating factor 3 receptor，CSF3R）和TNF的表达。
尽管IL-10、IL-4以及PIAS3是Jak/STAT通路中抗破骨细胞生成的成分，但这也被看作是SOFAT尝试抑制成骨细胞持续产生促炎因子的一种方式。这些研究结果进一步证实了SOFAT的作用机制是不依赖于RANKL的，并且通过调节成骨细胞以增加破骨生成因子，进而促进炎症反应和加剧骨质破坏。
3.SOFAT与牙周病的关系
牙周病是一种炎性病变，伴有软组织破坏和牙齿支持结构中的骨吸收。破骨细胞的骨吸收与成骨细胞的骨形成之间存在平衡，这决定了骨量的水平。当这种平衡向破骨细胞的骨吸收移动时则会增加破骨细胞的数量进而导致牙槽骨的破坏。
牙周病中破骨细胞生成因子的关键来源为活化的T细胞，而活化的T细胞已被认为是骨转换的有效调节剂。因此，SOFAT可能在牙周感染的情况下促进炎症反应和（或）骨转换效应，从而影响着牙周病的发生和发展过程。Jarry等研究表明，慢性牙周炎患者的炎性牙周组织中表达高水平的SOFAT。对非牙周炎和慢性牙周炎患者牙龈组织中的SOFAT基因表达进行了qPCR分析。与非牙周炎相比，牙周炎组牙龈组织中SOFAT的mRNA水平显著升高了4.75倍。另外，慢性牙周炎组牙龈组织中SOFAT浓度大于非牙周炎组，且两组之间存在显著差异；与此同时，与非牙周炎组相比，牙周炎组的牙龈组织中SOFAT的蛋白质含量也显著增加。
此外，在体外给予SOFAT可呈剂量依赖性诱导破骨细胞样细胞的形成，并且可在小鼠牙周膜中观察到破骨样细胞。这些研究结果支持以下假设:SOFAT可能与牙周炎相关的骨质丢失有关。Jarry等对没有牙周疾病且全身健康的受试者和慢性牙周炎患者的牙龈组织进行活检，使用免疫组织化学分析健康和病变牙周组织中SOFAT的表达，发现牙周病患者的牙周组织中存在明显的淋巴样浸润，这些淋巴细胞几乎都有SOFAT的蛋白质表达。在健康的牙龈组织中，则观察到少量淋巴细胞，并且这些细胞中极少表达SOFAT。通过分离并分析牙周病患者的牙周组织可发现，活化的淋巴细胞通常是慢性牙周炎中SOFAT的重要来源，并且可能有助于牙周组织中的骨吸收。
De等选择14名吸烟和14名非吸烟广泛型侵袭性牙周炎（generalized aggressive periodontitis，GAgP）患者，先接受龈上治疗后再接受单阶段全口超声清创术（one-stage full-mouth ultrasonic debridment，OSFMUD）治疗；OSFMUD治疗6个月后，仅在非吸烟者龈沟液中观察到SOFAT表达显著下降。该项短期随访研究，总体临床效果为有效控制了疾病，因此可将GAgP良好的临床结果与SOFAT的水平降低相关联。
在正畸情况下机械力所导致的炎症和骨转换过程中，也有学者对SOFAT的表达进行了相关研究。Jettar等将24只Wistar大鼠的口内安装了矫治器，随机分为对照组、正畸组和光生物（photo biomodulation，PBM）3组，对大鼠的左右上颌第一磨牙进行实验。实验结果为第5天和第7天在正畸组和PBM组中牙齿发生了移位。
在诱导牙齿运动之后，与对照组相比，实验组中破骨细胞的数量在5d后和7d后显著增加；通过WesternBlot进一步分析了第5天和第7天第一磨牙周围牙龈组织中SOFAT的表达，与对照组相比，在正畸组和PBM组中，两者SOFAT蛋白表达均增加且具有统计学意义。正畸牙齿运动的生物力学是基于诱导牙周膜的机械力，施加在牙齿上的刺激通过牙周膜进一步引起了牙周组织的炎症反应。而在诱导牙齿运动期间，新陈代谢高度活跃，牙周膜上的正畸力通过破骨细胞生成增加了骨转换活动。
由此可见，在正畸牙齿运动中的炎症情况和骨转换中是可以检测到SOFAT的表达，从而说明SOFAT可能在正畸牙齿移动时牙槽骨改建中发挥重要作用。
4.总结与展望
在牙周炎症期间，不同的T细胞和B细胞亚型的激活及其细胞因子的产生（如SOFAT），对于确定炎症病变是否会随着慢性龈炎而稳定或发展为组织破坏性牙周炎至关重要。由于SOFAT的作用可能有助于维持炎症状态，单独使用抗RANKL靶向制剂的药理抗吸收剂可能不足以防止牙周感染引起的牙槽骨丢失。在牙周病或者是类风湿关节炎等慢性炎症性疾病未来的治疗过程中，增加使用抗SOFAT靶向制剂来防治牙周感染引起的牙槽骨丢失可作为牙周病治疗的新方向和新靶点，也给牙周病的病因及治疗研究提供新思路。
