低能量激光疗法在复发性阿弗他溃疡中的应用

    复发性阿弗他溃疡（RAU）是最常见的口腔黏膜溃疡类疾病，病因及致病机制尚未完全明确，目前尚无根治RAU的特效方法。治疗手段有药物治疗和物理治疗。低能量激光疗法（LLLT）是一种物理治疗方法，又称“低强度激光疗法”、“冷激光疗法”、“软激光疗法”、“光生物刺激疗法”、“光生物调节疗法”等。近年来国内外有关LLLT治疗RAU的临床研究逐渐增加，本文即对LLLT基本特征、作用机制及其治疗RAU的研究进展加以综述。
    1.复发性阿弗他溃疡简介
    复发性阿弗他溃疡（RAU）又称复发性口腔溃疡（recurrent oral ulcer，ROU）、复发性阿弗他口炎（recurrent aphthous stomatitis，RAS），是一种慢性、溃疡性、炎症性口腔黏膜疾病。该病是最常见的口腔黏膜溃疡类疾病，根据地区或人群差异，患病率为5%～66%。
    根据临床特征分为轻型复发性阿弗他溃疡（minor recurrent aphthous ulcer，MiRAU）、重型复发性阿弗他溃疡（major recurrent aphthous ulcer，MaRAU）、疱疹样型复发性阿弗他溃疡。RAU病因及致病机制仍不明确，但存在明显的个体差异，多数学者认为RAU与免疫、遗传、系统性疾病、感染、环境等多种因素有关。RAU的治疗以对症治疗为主，以减轻疼痛、促进愈合、延缓复发为治疗目标。治疗方法有药物治疗和物理治疗，物理治疗包括低能量激光疗法、CO2激光疗法、超声波雾化疗法和微波疗法等。
    2.低能量激光疗法的定义及简介
    LLLT是一种利用红光或近红外光与特定的组织发色团相互作用，从而产生抗炎、镇痛、刺激愈合等作用效果的治疗方法。用于LLLT的激光波长通常600～1100nm，研究表明700～780nm的光作用效果不佳，故不使用；通常输出功率1～500mW，功率密度为5mW～5W/cm2，能量密度1～20J/cm2，连续波和脉冲波光源均可使用，分接触式和非接触式照射，照射时间30秒至数分钟。
    红宝石激光器（694nm）和HeNe激光器（633nm）是最先被使用的低能量激光设备，目前LLLT通常使用半导体二极管激光器，包括GaAs激光器（904nm）、GaAlAs激光器（780～870nm）、InGaAlP激光器（633～660nm）等。
    3.低能量激光疗法的作用机制和生物学效应
    3.1LLLT作用机制
    与CO2激光和Nd:YAG激光等高功率激光不同的是，LLLT主要通过非热性光生物学机制发挥作用。研究表明哺乳动物细胞线粒体内的细胞色素c氧化酶（cytochrome c oxidase，CCO）是红光和近红外光的主要光受体。在LLLT中，CCO吸收低能量红光或近红外光后，NO从CCO中光解离，其对线粒体的呼吸抑制被逆转，使得细胞氧化代谢增强，腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）和活性氧（reactive oxygen species，ROS）合成增加，细胞内大量信号通路和转录因子激活［核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）、激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）等］，导致相应基因表达产物增加，从而产生刺激细胞增殖、血管生成和胶原合成，促进组织修复，调节炎症等作用效应。
    3.2LLLT生物学效应
    LLLT可调节炎症过程，抑制炎性细胞因子如前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-alpha，TNF-α）等的表达和分泌。LLLT可促进成纤维细胞、内皮细胞和角质形成细胞的增殖、成熟和迁移，增加胶原合成，刺激血管生成，由肌成纤维细胞转化介导的伤口收缩，这些因素的共同作用促使伤口再上皮化，加速伤口愈合。
    LLLT可通过改变轴突流量或抑制神经酶来抑制A、C型纤维的神经传导，减少伤害性信号的传递，从而减轻疼痛；此外，LLLT可通过抑制促炎细胞因子PGE2、COX-2等的表达和释放，减少其对痛觉感受器的刺激，进而缓解疼痛；另一种镇痛机制与相关神经递质释放改变有关，研究证明激光照射治疗部位后，5-羟色胺、β-内啡肽的含量增加。
    4.LLLT治疗RAU的研究进展
    4.1LLLT用于RAU的疗效研究
    4.1.1LLLT治疗MiRAU
    目前LLLT用于RAU的研究大多是关于MiRAU的，研究表明，LLLT对MiRAU患者治疗有效，可有效缓解溃疡疼痛、缩短溃疡愈合时间。Albrektson等将40例MiRAU患者纳入研究，实验组20例（GaAlAs激光治疗）和对照组20例（假激光治疗），实验组使用波长809nm的GaAlAs激光器，功率60mW，能量密度6.3J/cm2，接触溃疡照射80s，照射1次/d，连续治疗3d。对照组与实验组治疗模式相同，但在治疗过程中激光设备并不发射激光。结果显示与对照组相比，LLLT减轻了MiRAU患者的疼痛及日常进食、饮水和刷牙的不便。
    Bardellini等将60例MiRAU患者纳入实验，对照组30例（假激光治疗）和实验组30例（二极管激光治疗），实验组使用645nm二极管激光器，功率100mW，能量密度10J/cm2，单次照射30s，照射1次/d，连续治疗3d。结果表明随访第4天两组疼痛减轻差异有统计学意义，随访第4天和第7天两组溃疡直径缩小差异有统计学意义。
    4.1.2LLLT治疗MaRAU
    LLLT用于MaRAU的研究较少，通常以病例报告形式呈现。Olejnik等报道1例MaRAU病史患者，在治疗的第1、3、4天，用635nm二极管激光（功率100mW，能量密度4J/cm2），照射溃疡部位20s。首次治疗后溃疡疼痛减轻，3次照射后疼痛消失，溃疡愈合较之前明显加快。
    4.2LLLT与局部药物治疗MiRAU的疗效比较
    研究表明，在减轻溃疡疼痛，促进溃疡愈合方面，LLLT对MiRAU的治疗效果不亚于常规药物治疗，且无明显不良反应。Jijin等对50例MiRAU患者进行治疗，25例给予5%氨来呫诺糊剂局部治疗，25例给予LLLT治疗。激光治疗组使用810nm二极管激光器，功率0.1W，能量密度6J/cm2，非接触照射溃疡30s，间隔2min再次照射，照射3次/d，间隔2d、4d后以相同模式再次照射。
    LLLT和5%氨来呫诺治疗MiRAU，在减轻疼痛和促进溃疡愈合方面同样有效。Mir等实验纳入30例MiRAU患者，10例接受660nmInGaAlP二极管激光治疗，功率40mW，能量密度6J/cm2，以连续波模式非接触性垂直照射溃疡30s，照射2次/d，共照射5d；10例接受曲安奈德软膏局部治疗；10例接受红色发光二极管对照治疗，治疗模式等同InGaAlP激光治疗；在控制疼痛方面，InGaAlP激光与曲安奈德软膏治疗MiRAU的疗效相近，且均优于对照组。国内相关研究也得出类似结论。
    麻嘉将200例MiRAU患者纳入实验，随机分成5组，空白对照组不做治疗，激光治疗组使用810nm半导体激光（功率500mW，能量密度3J/cm2），距溃疡约2mm，垂直照射2min，照射1次/d，连续治疗5d，另3组各接受曲安奈德软膏、重组牛碱性成纤维细胞生长因子、盐酸利多卡因凝胶局部治疗；低能量半导体激光治疗MiRAU可明显减轻疼痛，促进创口愈合，优于局部药物治疗。
    5.LLLT治疗RAU的注意事项
    5.1使用LLLT的禁忌证
    避免激光直接照射眼部；凝血功能障碍者避免使用LLLT，因为可能会干扰血液循环；LLLT可刺激细胞生长增殖，恶性疾病和癌前病变也是禁忌；怀孕是使用激光的禁忌证；避免照射所有内分泌腺，尤其是甲状腺；LLLT可能会对植入式设备产生电磁干扰，植入起搏器、心脏除颤器或人工耳蜗者不建议使用；癫痫患者也应避免使用。
    5.2使用LLLT时需佩戴护目镜
    LLLT通常使用的是1～500mW中等功率激光器，被认为是低风险医疗设备，但出于安全考虑，治疗时患者和临床医生必须佩戴与特定激光波长相匹配的护目镜。不少学者在对有关LLLT治疗RAU的临床研究进行回顾性分析时指出，由于LLLT设定的是低能量密度参数，相对安全，临床研究中未见报告任何的不良反应和临床并发症。
    5.3使用LLLT时需注意激光探头角度
    激光探头尽量与溃疡表面保持垂直照射，避免因倾斜而使激光发生反射，从而减少能量损耗。
    5.4LLLT能量密度的确定
    LLLT具有双相剂量反应，最关键的是确定最佳照射剂量，即确定最佳能量密度。通常推荐使用的能量密度为3～10J/cm2，建议以100mW/cm2的功率密度照射。国内外有关LLLT治疗RAU的临床试验中，多数研究中的能量密度范围也在3～10J/cm2之间；而Lalabonova等研究中LLLT治疗组使用的能量密度为2J/cm2，激光治疗后，同样获得了积极疗效且优于局部药物治疗组（格拉诺氟林和素高捷疗软膏）。
    综上所述，低能量激光疗法在减轻溃疡疼痛、促进溃疡愈合方面有积极效果，相比药物治疗，无明显不良反应，LLLT可以被认为是RAU的一种积极有效的替代治疗或辅助治疗方案。目前临床研究大多有关MiRAU方面，仍需进行更多高质量的研究，以支持和建立适用于所有RAU亚型的LLLT临床治疗方案。除此之外，尚需大量经过严格设计的、长期的、大样本的随机对照临床试验，以探讨最佳LLLT激光照射参数，评估LLLT对RAU复发情况的影响。