颅颌面生物材料的研发与市场准入面临的问题

2017-3-8 10:03  来源:中华口腔医学杂志
作者:胡敏 阅读量:1390

    临床实践显示颅颌面部是应用生物材料种类最多的部位,在口腔医学各学科如口腔修复科、种植科、口腔正畸科、牙体牙髓科、口腔颌面外科以及整形外科、眼科、耳鼻咽喉科及神经外科等领域,均有大量生物材料用于疾病诊断和治疗。目前临床使用的医用金属、高分子、生物陶瓷等常规材料已不能满足重建或再生组织和器官、恢复或增进人体生理功能,以及微创、精准、个性化治疗的要求,生物医学材料学面临新的机遇与挑战。目前,我国应用于颅颌面部的生物材料主要由国外生产,有大量研发工作尚待进行,还有不少未经规范批准的生物材料或器械被用于临床,需要引起足够的重视。

    一、颅颌面部生物材料的种类及应用

    生物材料是用于诊断、治疗、修复或替换病损组织和器官并对人体组织无不良影响的高技术材料,是研制人工器官和医疗器械的基础,生物材料可分为金属(如钛及钛合金等)、无机(生物活性陶瓷、羟基磷灰石等)和有机材料;其中有机材料主要指高分子集合物材料,包括合成高分子材料(聚氨酯、聚乳酸、乳酸乙醇酸共聚物等)、天然高分子材料(胶原、丝蛋白、纤维素、壳聚糖等)。复合材料和生物体源性材料(如异体骨或皮肤等)也是研发的重点,复合材料的性能与其原有单体相比有所提高,且复合后不影响原有单体性质;经特殊处理、来源于同种或异种生物组织的生物体源性材料,可在维持原构型或重建新的物理形态后使用。生物材料植入体内后与血液和细胞接触,可发生生化反应,因此需具有良好的生物相容性;医师在治疗时根据需要选择生物可吸收或不可吸收性材料,例如在药物缓释、防止黏连及骨缺损修复时常选用可吸收性材料。

    颅颌面领域应用的生物医学材料种类众多,不同类型材料制成的充填、粘接、烤瓷、印模、种植等制品在口腔临床应用广泛,学者还在探索应用生物材料引导牙髓、牙周组织再生修复。羟基磷灰石、活性氧化铝陶瓷、β-磷酸三钙等已在种植体以及骨缺损修复领域应用,这类材料的生物活性、弹性模量、挠曲强度及其与组织界面结合的长期稳定性等问题尚需深入探讨。用于微整形的皮下注射新材料如玻尿酸、肉毒素等,因无需开刀、显效快、安全和恢复期短等优点而受到大众关注。

    硬组织缺损修复与重建材料的研发是生物材料中发展最早、最成熟的领域,从颅骨、颌骨缺损到牙周组织缺损修复以及种植修复骨增量术中的各类骨修复材料,用于硬组织修复与替换的材料首推纯金属(如钛、钽、锆等)与合金(不锈钢、钴基合金和钛基合金),其次是生物活性陶瓷、聚合物、复合材料、人和动物的骨骼衍生物。修复材料不仅要求无不良反应、有生物安全性,还需在骨和关节复杂的应力条件下具备足够的力学强度,并能与原骨组织牢固结合。

    材料与机体间的作用机制尚有许多未解之处,目前研究多以实现功能为目的,以现有材料为对象,探究材料性能的优缺点,对性能基本满足要求者,适当纯化、改进配方、优化工艺、提高品质后进行应用;对性能不满足要求者则进行改性研究;复合材料则是结合两种或多种材料性质,突出优点。在分子水平设计和构建新型生物材料其性能可有明显改善和提高,是学者研究的热点,但根据材料结构与性能的关系在分子水平构建生物材料尚缺乏深入研究。

    二、颅颌面生物材料研发中的问题

    近年国内生物材料市场以高于国际增长速度的水平发展,随着国家对生物医用材料研究投入的增加,我国科研水平也有了长足进步,但生物医用材料的研发周期长、投入大、见效慢,真正达到临床应用阶段的材料较少,生物材料生产仍处于品种少、质量差的状态。颅颌面部众多生物医用材料的国产比例低,生物材料的核心技术多由美国、日本和德国掌握,我国所占份额较少,临床应用多依赖进口,国内尚未形成完整的产业链,而且,相关科研课题重复现象严重。与所有生物医用材料一样,颅颌面生物材料研究的重点在于赋予材料生物结构和功能,以便调动机体康复能力,诱导组织再生,增进生理功能。目前较多研究集中于组织诱导性生物材料、纳米生物材料、组织工程生物材料、药物控释材料等方面,而在分子水平研究材料结构与机体的组织相容性、血液相容性及体内老化性的关系,探讨生物材料分子设计的理论与方法并用于指导新材料研发、制定不同应用场合的生物相容性要求、研究准确可靠和简便快速的评价方法,并使评价标准统一和规范化等方面的研究较少。在生物活性陶瓷和生物玻璃材料以及医用钛及钛合金、镍钛合金等领域,研究多在提高表面生物相容性及表面修饰与处理方法,但缺乏转化应用的探索。

    计算机辅助设计与辅助制作、增材制造技术结合医学实践已有较长时间,先进制造技术的发展对生物材料的研究提出了新的要求并拓展了应用范围。由于颅颌面部骨骼存在较多复杂的曲面外形以及内部结构的生物力学问题,制备有时非常困难;三维打印技术有益于颅颌面部个性化修复体制备,不仅能精确制备外形符合要求的骨支架,较好地恢复颅颌面部骨骼的连续性及面部外形、提高手术效率和精度,还可对骨的内部结构进行仿生,使修复体力学性能与颌骨组织更匹配,从微观组织到宏观结构均满足个性化修复的需求。目前金属三维打印所用材料多为钛合金和钴铬合金,纯钛打印还需研究,镁等金属打印则较困难,非金属材料的打印可用羟基磷灰石或β-磷酸三钙等,需在后处理中去除黏合剂,临床的广泛应用尚待材料和打印机的进一步研发。

    三维生物打印是结合细胞生物学、计算机辅助设计和生物材料学等多个领域的一种新型组织工程技术,其以活细胞及生物材料为基本成形单元,设计制造具有生物活性的人工器官、植入物或细胞三维结构。理想的三维生物打印制作的活器官,应具有良好的生物活性和相容性,并能全部或者部分替代原有组织,以恢复功能,达到治疗目的。目前由于结构复杂、力学性能、打印可行性等问题,较大型组织或器官的打印尚存在问题,国内外研究打印的各类组织或器官,仅有组织结构,而不具备组织功能,距离临床试验和体内植入阶段仍较远。而攻克设计难题后,除打印机精度、打印温度、喷头和打印速度需能满足需求外,还要克服材料的不足,三维生物打印要求水凝胶快速凝结,以保证打印精度,所用打印材料强度需能支撑细胞和组织器官结构,具备良好的生物相容性,支持细胞生长,目前符合条件的材料较少。

    三、关于颅颌面部生物材料及医疗器械的市场准入

    生物医用材料及医疗器械从研发到临床应用的重要阶段是临床试验,获取市场准入是关键步骤,为加强对生物材料和医疗器械临床试验及应用的管理,维护受试者和患者权益,保证医疗器械临床试验过程规范,结果真实、科学、可靠和可追溯,应用于颅颌面部的生物医用材料和器械需有全国统一的技术要求,即国家标准。保障人体健康、医疗安全的标准、法律、行政法规规定强制执行的标准属于强制性标准,医疗器械产品必须符合医疗器械强制性国家标准,目前颅颌面部及口腔医学应用的生物材料和医疗器械已有不少国家标准,可在国家标准化管理委员会网站(www.sac.gov.cn)和国家食品药品监管总局网站(www.cfda.gov.cn)等相关网站上查询。对于尚无强制性国家标准的新型生物材料和医疗器械,如三维打印制作的个性化植入修复体,需在行业范围内统一技术要求,制定行业标准,初期采用的推荐性标准带有鼓励性质。由于可用于组织和器官移植的供体有限,同种异体医疗器械生产企业需保存供者志愿捐献书。

    由各种生物医用材料加工而成的与人体的骨、组织、组织液或血液接触的无源植入性医疗器械大多风险高、生产工艺复杂,涉及多学科领域,颅颌面部生物材料和器械多属于第二类或第三类医疗器械,对人体有中度或较高风险,需采取严格或特别措施严格控制管理,以保证其安全、有效。拟在临床应用的材料或器械必须符合相关规定要求,如三维打印制作的修复体植入物属于第三类医疗器械,进行临床试验或申请第三类医疗器械产品注册需向国务院食品药品监督管理部门提交注册申请资料,经批准后方可实施。临床试验前,还应向所在地的省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门备案,临床试验必须获得医疗器械临床试验机构伦理委员会同意。

    进行医疗器械临床试验需有充分的科学依据和明确的试验目的,权衡对受试者和公众健康预期的受益以及风险,预期的受益应超过可能出现的损害,具备相应的国家、行业标准,自测报告,具有国务院食品药品监督管理部门会同国务院质量技术监督部门认可的检测机构出具的产品型式试验报告,结论为合格,完成质量检验、动物试验以及风险分析等,且结果应能支持该项临床试验。质量检验结果包括自检报告和具备资质的检验机构出具的1年内产品注册检验合格报告。临床试验旨在证明受试产品工作原理、作用机制、预期用途以及适用范围和技术要求及其安全性、有效性,证明受试产品与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同。使用未依法注册的医疗器械和违反条例规定开展医疗器械临床试验将受到制裁,严重者将被撤销医疗器械临床试验机构资质。

    近年国家鼓励创新和具有自主知识产权的生物材料或器械进入临床应用,鼓励医疗器械研发创新,将拥有产品核心技术发明专利、具有重大临床价值的创新医疗器械注册申请列入特殊审评审批范围,予以优先办理。临床试验方案设计时应先进行小样本可行性试验,待初步确认其安全性后,再根据统计学要求确定样本量,开展后续临床试验。多中心临床试验需按照同一试验方案在不同临床试验机构中同期进行,各临床试验机构原则上应同期开展和结束临床试验。

编辑: 陆美凤

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