植骨材料在口腔种植中的应用概况及进展

2018-5-16 10:05 来源:中国实用口腔科杂志
作者:胡文军 朱靖恺 马威阅读量:2874

    因炎症、外伤或肿瘤手术导致的牙槽骨骨量不足,是口腔种植临床实践中经常面临的一个问题与挑战。此种情况下,口腔种植的前提和基本目标之一是恢复和重建丧失的骨组织,从而可以在最有利于修复与美学效果的理想位置植入种植体。目前临床上用于牙槽骨骨增量的手术技术包括引导骨再生、牵张成骨、上颌窦底提升和骨劈开等,而植骨材料的应用是此类手术实施操作过程的重要一环,相关生物学及力学性能对于手术的最终效果也起到关键的作用。

    不同种类的植骨材料在成骨方面的特性也不同,一般可分为以下3种,其辅助成骨作用依次增强。

    (1)骨传导性:是指植骨材料为新骨形成提供一个合适的支架和空间结构,允许邻近的骨组织沿支架长入。植骨材料能够在受区为间充质干细胞、成骨细胞和破骨细胞提供稳定的微观内环境使其发挥正常的生理功能,所有植骨材料都应具有一定的骨传导性。目前常用的各种羟基磷灰石类和磷酸三钙类的颗粒状骨替代材料(动物源性或人工合成)多属于此类。

    (2)骨诱导性:是指植骨材料具备了特定的理化和生物学性能之后,可以直接或间接地趋化或诱导宿主临近或其他部位的间充质干细胞向成骨区域聚集和增殖,并向成软骨细胞和成骨细胞方向特异性分化。经过特定处理(例如导入特定化学基团)或加入特定的具有成骨活性的生物学因子(例如骨形成蛋白等细胞因子)的植骨材料可具备一定的骨诱导性。

    (3)骨再生性:具有骨生成作用的植骨材料内部应含有存活的间充质干细胞以及骨源性细胞,同时包含形成新骨所需的微环境,例如各种生长因子和成骨空间。目前来说,具备骨再生能力的常用植骨材料就是块状自体骨。另有研究表明,同种异体骨与骨髓联合移植也可以具备一定的骨再生能力。目前,临床常用的植骨材料根据其来源可以分为以下4类:自体来源、同种异体来源、异种来源和人工合成植骨材料。

    1.自体来源植骨材料

    1.1自体骨

    自体骨移植后,骨源性生物因子和具有成骨活性的细胞一同被带到受区,因此,自体骨由于具有良好的骨传导、骨诱导和骨再生能力,被认为是植骨材料的金标准。自体骨通常以块状骨或颗粒状骨屑的形式移植到受区,对于块状自体骨来说,其最大特点和优点是能够抵抗来源于外界或者软组织的应力,提供稳定的成骨空间。其中,相较于块状皮质骨,块状松质骨虽然维持成骨空间的能力有所下降,但含有更多的骨源性生物因子,因此也有其适应证和优势。而颗粒状骨屑比块状骨释放骨源性生物因子的速度更快,可与其他种类的颗粒状植骨材料联合使用,有很好的促进成骨作用。

    自体骨可从不同部位获取,髂骨、肋骨、颅骨、上颌结节、下颌颏部、磨牙后区、下颌升支等都是可选择的取骨部位。目前临床上多根据移植所需骨量及骨质,兼顾减少供骨区创伤的原则,合理选择取骨位点和取骨量。常用的口外取骨部位是髂前上棘,此部位最大特点是骨量充足,术前可按照需求设计取骨的三维尺寸,此区还可提供含有不同皮质骨和松质骨比例的骨块,适用于水平或垂直方向较大范围的骨缺损修复。但髂嵴取骨需全身麻醉,手术时间和住院时间较长,增加了治疗时间和费用,且术后疼痛明显,短期内可引起患者跛行。如移植骨块较大,因缺血导致受区移植骨块坏死的风险会升高,吸收率也会上升并导致骨增量高度不稳定。

    相比髂骨取骨,如能满足植骨区骨量重建要求,选择从患者口内取骨,可缩短治疗时间,减少医疗费用,减轻术后并发症,患者更容易接受。常用的口内取骨部位包括下颌骨颏部、下颌升支及上颌结节区,由于取骨量所限,一般可供重建不超过两颗牙宽度的骨缺损。上颌结节区也经常作为骨屑或者松质骨的取骨位点,在该区取骨导致术后麻木感的可能性较小,且术后的肿胀不适感较下颌取骨要轻。当进行小范围的水平或垂直向骨增量需要块状骨移植时,也可将下颌升支作为供区部位,该区术后感觉神经并发症的发生率略低于颏部。

    当需要进行较大范围的水平或垂直向骨增量时,则需考虑将颏部或髂嵴作为必要的供区。另有研究表明,来自不同供区的自体骨块移植后的骨吸收率存在一定的差别,Gerressen等在上颌窦底提升术中采用髂骨移植,术后3个月移植骨量仅为植入时的38.9%,6个月时下降至18.9%。而有研究发现,颅骨及上、下颌骨(除髁突)移植修复颌骨缺损术后的吸收率远低于髂骨。Amrani等认为,躯干及四肢骨来源于中胚层,为软骨内成骨,而颌骨来自于外胚间充质,多为膜内成骨,因供骨区与植骨区骨胚胎来源及成骨方式不同导致移植骨吸收率会有所不同。

    根据不同种类自体植骨材料的特点进行联合应用也是一个解决问题的思路,为了充分利用松质骨块中富含成骨细胞、血供丰富、易成活的优点,避免单纯松质骨移植吸收率较高影响最终骨外形的缺点,有学者采用皮质松质联合骨块移植修复牙槽骨缺损,利用皮质骨密度高的优点,降低自体移植骨吸收速度,在临床中获得了良好的骨增量效果。另外,需要注意的是,取骨方式也会影响自体骨块的质量并可能引起供骨区并发症。使用传统骨凿取骨,取骨量及外形不精确,易损伤周围神经血管,且患者常感到疼痛和恐惧。采用高速涡轮手机或来复锯取骨,术中产气、产热,不利于供骨区边缘愈合,也有损伤神经血管或黏膜的风险。目前临床上常采用超声骨刀、铒激光、环钻等新型的手术工具和方法进行微创精确取骨,可最大程度上避免损伤上颌窦底黏膜或下牙槽神经等重要解剖结构,保护取骨区周围软硬组织,减少术后并发症的发生率。

    1.2天然牙来源植骨材料

    天然牙齿在化学成分方面与骨组织非常相似:牙本质中无机物含量为70%~75%,有机物含量约为20%,水约占10%。而在牙槽骨中无机物、有机物和水含量分别约占65%、25%和10%。牙本质基质含有的Ⅰ型胶原纤维和磷酸钙盐等无机物,可为骨再生提供磷和钙,胶原成分是各种生长因子的优良载体;而所含的非胶原蛋白包括磷酸蛋白、唾液蛋白、骨形成蛋白等,具有调控骨吸收和骨再生的作用。

    适度脱矿的牙本质基质可以维持骨诱导能力,植入体内后的脱矿牙本质基质会逐渐被吸收,其空间由新形成的骨和血管所替代。而通过对牙本质进行脱矿、煅烧、煮沸或冷冻等技术处理,可保留一定的辅助成骨作用,同时消除其感染和免疫排斥的风险。有学者对比将自体牙来源植骨材料与无机牛骨分别应用于上颌窦底提升术、拔牙后牙槽嵴骨增量术,发现两者成骨效果接近,这也表明自体牙来源植骨材料可作为骨增量手术中植骨材料的替代选项。

    目前,颗粒状及块状的自体牙来源植骨材料已在某些国家和地区实现商业化供应,并得到一定程度的临床应用,并出现了所谓的“牙齿银行”,专门用于储存患者拔除的牙齿,或将其加工成骨移植材料储存。综上,牙本质具有来源广泛、加工简单、成本低廉、自体移植无排异反应等优点,经过进一步的改良,有望成为一种颇具应用前景的植骨材料。

    2.同种异体来源植骨材料

    同种异体来源植骨材料是在同一生物物种内,从一个供体取骨应用于另一受体。同种异体骨通常储存在骨库中,以新鲜冷冻骨(fresh frozen bone,FFB)、同种异体冻干骨(freeze-dried bone allograft,FDBA)或脱矿同种异体冻干骨(demineralized freeze-dried bone allograft,DFDBA)等形式进行使用。传统观点认为,灭活的异体骨移植技术,主要提供骨传导作用,成骨速度和能力不及自体骨,同时存在着免疫原性、传播疾病以及感染等问题。但近年来,FFB在临床的应用逐渐增加,这得益于其骨传导性能的发现和免疫源性的去除,其在上颌窦底提升术中的应用取得了与自体骨移植相类似的临床结果。

    Acocella等在上颌窦底提升术中应用FFB,发现受区骨改建活跃,种植体-骨结合良好,组织无炎性细胞,体现出良好的生物相容性。Xavier等则认为,新鲜冻干骨的使用,能够避免自体骨取骨所导致的并发症,可作为骨移植替代材料应用于临床。FDBA和DFDBA具有良好的生物相容性,并含有成骨诱导的因子(如骨形成蛋白),因此也具有一定的骨诱导能力。脱矿的同种异体骨含有并可释放骨形成蛋白,增加了成骨诱导的能力。但是,FDBA在脱矿过程中丧失部分机械稳定性,因而对本身不能支持填充材料的骨缺损,DFDBA应该与能够维持空间的材料联合使用。

    3.异种来源植骨材料

    异种来源植骨材料,主要是源自动物的骨基质或钙化的珊瑚、海藻的基质,具有一定的骨传导性,最大的优点是来源广泛、价格低廉。目前临床上应用较为广泛的是去蛋白牛骨颗粒(deproteinized bovine bone mineral,DBBM),临床成骨效果可靠。有报道指出,在上颌窦底提升术中单独使用DBBM就足以获得可靠的骨再生,且吸收率较低。Jensen等比较了动物实验中以DBBM或DBBM混合自体骨应用于上颌窦底提升的效果发现,随着植骨材料中DBBM的比例增大,植骨材料的稳定性还会提高。Bio-Oss®是目前应用最为普遍的商品化DBBM,其三维立体多孔结构类似人的松质骨,具有良好的生物相容性及骨传导性,有助于维持成骨环境的稳定及新生组织血管化,但不具有良好的细胞界面,不易于细胞黏附。

    珊瑚类羟基磷灰石作为植骨材料在国内外也有一定程度的临床应用,它是一种多孔羟基磷灰石,孔径约为150~500μm,有良好的生物相容性,其本身不具备成骨诱导活性,但可传导骨细胞长入其多孔支架内,且降解速度适中,利于植骨区三维空间的稳定,可为骨组织的长入提供足够时间的支架作用。动物研究表明,珊瑚类羟基磷灰石复合骨诱导生长因子或复合骨髓间充质干细胞,可提高其骨诱导性,获得满意的成骨效果。有报道使用块状珊瑚类羟基磷灰石,采用箱状洞形楔入固位,在一定程度上恢复下颌骨高度不足,并可获得一定的垂直骨增量。目前颗粒状的珊瑚羟基磷灰石及相应产品已经在临床上应用相对较多,而块状珊瑚羟基磷灰石的应用,及其如何与干细胞、生长因子复合等问题还需要进一步的研究。

    4.人工合成植骨材料

    目前应用于临床的人工合成植骨材料主要包括生物陶瓷及组织工程材料。

    4.1生物陶瓷材料

    生物陶瓷的主要成分是磷酸钙盐(calcium phosphate,CP),其也是骨组织的重要组成成分,有良好的生物相容性,骨源性细胞可以贴附在其表面,迁移、增殖并骨向分化,在体内能够与骨组织直接结合修复骨缺损,具有良好的骨传导性,但无骨诱导及成骨能力。生物陶瓷类材料易生产保存,没有传播疾病的风险。目前临床上应用的生物陶瓷有羟基磷灰石(hydroxyapatite,HA)、β-磷酸三钙(β-tricalcium phosphate,β-TCP)及二者的混合物——双相磷酸钙(bisphasic calcium phosphate,BCP)。

    绝大多数生物陶瓷类植骨材料为硬而脆的多孔结构,其骨传导能力、力学性能及生物降解速度很大程度上与其多孔结构相关。不同的生物陶瓷材料在力学性能和吸收率上也各不相同,CP抗压强度最高;β-TCP吸收速度较快,6~18个月即可吸收;而HA吸收速度较慢甚至不吸收。有学者发现,β-TCP表现出与自体骨移植相同的生物行为,是一种很好的骨替代物,其成骨效果良好,在国外已有成熟产品应用于临床。Lima等研究发现,β-TCP虽没有骨诱导特性,但生物相容性和骨传导性良好,在上颌窦底提升术中应用获得了与自体骨相类似的临床结果。

    作为骨替代材料,BCP已广泛用于牙周病学、骨科及颌面外科,被证实是一种安全的、能支持新骨形成的生物相容性支架,既可单独使用也可与生长因子结合使用,目前在市场上已经得到广泛应用。其代表性产品多为完全人工合成的颗粒状BCP,颗粒大小为500~1000μm,由不同比例的HA和β-TCP组成。Danesh-Sani等在实验中发现,尽管自体骨移植较BCP植骨材料的新生骨量明显增多,但BCP组亦体现出良好的组织相容性和骨传导作用,适合作为一种骨移植替代材料应用于临床。Ohe等则通过CBCT影像学检查证明了BCP具有较高的体积稳定性,可成功地用于上颌窦底提升。

    Kolerman等将同种异体骨与BCP对比,发现二者均适用于上颌窦提升术,但BCP组的骨传导性较同种异体骨偏弱。通过调整HA与β-TCP的比例,可以改变BCP材料的生物特性。还有学者发现,含HA30%、β-TCP70%的BCP材料,组织学上具有极佳的生物相容性和骨传导作用。此外,生物陶瓷材料因其优异的生物学性能,被认为是一种比较理想的生长因子缓释载体。有学者将多孔磷酸钙支架负载胶原和生长因子后,对比格犬的牙周骨缺损进行修复,发现胶原的加入能够促进支架降解,生长因子则促进了新骨的生成。这些结果表明,负载胶原和生长因子的大孔磷酸钙支架可作为牙周骨组织的生物替代材料。

    近年来,3D打印技术逐渐应用于临床,如何将3D打印快速个性化定制的优势与生物陶瓷类材料的优异生物学性能相结合,从而用于修复颌面部骨缺损逐渐成为研究的热点。由于生物陶瓷的生物力学性能不足,无法应用于负重区的骨缺损修复,研究的另一个热点集中在如何对材料改性及通过复合其他材料或因子,以增强其机械强度和骨诱导性。

    4.2组织工程材料

    近年来,仿生技术和干细胞技术已被引入到口腔种植领域,目的是获得与自体骨移植相同甚至更好的效果,避免因自体骨移植所引起的各种并发症。一些生物制剂,如骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)、血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、富血小板纤维蛋白(platelet-rich fibrin,PRF)等,能刺激或抑制细胞黏附,控制增殖、迁移及分化,对于骨组织的形成非常重要,其应用可能缩短愈合时间、减少术后并发症。BMP是一个得到广泛关注和研究的骨诱导生长因子,通过与骨髓间充质干细胞、成骨细胞、成熟的软骨细胞上的特异性跨膜受体结合来发挥骨引导作用,促进骨源性细胞分化为成骨细胞,从而加快骨形成。很多动物实验研究均证明了BMP的上述作用。

    目前,重组人骨形成蛋白-2(rhBMP-2)已通过美国食品药品监督管理局(FDA)的批准可安全应用于人体。有研究发现,在上颌窦底提升术中使用rhBMP-2,最终骨密度可显著高于自体骨移植组。但也有学者指出,尽管rhBMP-2可用于上颌窦底提升术,但体积较大的骨缺损需应用大量的BMP,这可能导致发生严重水肿等其他风险。因此,BMP在大面积骨缺损修复中的安全应用需要更进一步的研究。PDGF主要由血小板产生,也可由骨周围的一些细胞如骨骼肌细胞、血管上皮细胞等产生。目前,重组人血小板来源生长因子-BB(rhPDGFBB)也已通过FDA批准用于口腔及颌面部骨缺损的治疗,成为一种通过基因工程技术实现的PDGF商业量产化产品。rhPDGF-BB具有促进血管生成的作用,可加速牙周软组织的再生与附着,对骨增量术后创口的愈合具有重要作用。

    McAllister等以rhPDGF-BB分别与β-TCP或异种骨联合充填拔牙窝骨缺损,获得了良好的效果。Kubota等研究发现,在上颌窦侧壁开窗窦底提升术中应用脱蛋白牛骨复合rhPDGF-BB,能明显缩短愈合时间。当rhPDGF-BB与脱蛋白牛骨Bio-Oss®联用,能加快其吸收,而通常Bio-Oss®吸收是很缓慢的。目前rhPDGF-BB在口腔种植治疗中的应用还有一些亟需解决的问题,如最适用量、最佳支架材料及其在颌骨内具体作用机制等,需要更深入的研究。PRF是第二代血小板浓缩液制品,来源丰富,含有大量的纤维蛋白原、血小板及生长因子,具有良好生物学特性,与人工植骨材料联用有利于骨组织愈合。Tatullo等对60例上颌骨萎缩患者的研究发现,使用PRF联合Bio-Oss®进行骨增量后愈合时间为106d,较单独使用Bio-Oss®的愈合时间(150d)有所减少。也有学者报道将PRF作为移植材料独立应用于上颌窦底提升术,获得较明显的上颌窦内骨增量。而CömertKılıç等研究发现,在β-TCP中添加PRF不会促进新骨形成和再生。

    Ali等系统阐述了PRF在上颌窦底骨增量术中的应用,指出作为独立的充填材料,PRF在与种植体同期植入时效果良好,PRF可加速脱钙冻干骨(DFDBA)成熟,而与Bio-Oss®联用对新骨生成没有影响。因此,对PRF的使用及其与不同植骨材料联用的效果及机制仍需要进一步研究。此外有研究表明,富含白细胞血小板纤维蛋白(leucocyte-and platelet-richfibrin,L-PRF)对于骨再生与骨结合有促进作用,临床上L-PRF的应用也获得了初步的确定性效果。

    浓缩生长因子(concentrate growth factors,CGF)是第三代血小板浓缩物,通过静脉血变速离心获得。与PRF相比,CGF中的纤维蛋白凝块体积黏性和强度上更大,且含有浓度更高的生长因子,表现出更强的再生能力。CGF蛋白凝胶内富含大量生长因子、免疫细胞及纤维蛋白,可单独作为支架材料或者联合其他植骨材料置于硬组织或软组织创伤处修补缺损。由于具备诱导成骨性能,可为患者提供“个性化自体骨移植”,组织工程骨作为骨再生替代材料的“铂金标准”成为近年来的研究热点。最近的研究表明,人骨髓间充质干细胞可用于颌骨再生。Da Costa等在牙槽嵴骨增量术中应用异种骨联合自体骨髓提取物,术后6个月观察发现,新骨生成量为(60±16.18)%,骨宽度增加(4.6±1.43)mm,明显高于单独使用异种骨的新生骨量[(41.4±12.5)%]和增加的骨宽度[(2.15±0.47)mm]。还有学者研究发现,在上颌窦底提升术后3~4个月,Bio-Oss®+骨髓浓缩物组的新生骨量明显高于或近似于Bio-Oss®+自体骨组;然而有研究则认为二者术后3~4个月新生骨量相近。

    Fuerst等报道,在上颌窦底提升术中联合应用Bio-Oss®+骨髓间充质干细胞,1年后移植骨体积减少39.24%,这与应用Bio-Oss®+自体骨吸收率相近。另一方面,也有学者认为Bio-Oss®中添加骨髓间充质干细胞并不能改变其吸收率,但较Bio-Oss®+自体骨能增强其短期(3~6个月)体积稳定性。

    5.展望

    多种原因导致的颌骨骨量不足是口腔种植临床治疗中面临的亟待解决的问题之一,通过各种植骨材料重建骨组织并恢复骨缺损区形态是解决此问题的有效手段,目前多种常用的植骨材料在力学性能、降解速度及生物活性等方面都取得了一定的进展和突破,也取得了较好的临床应用效果,但仍有许多问题需要解决。随着组织工程、生物材料工程、基因工程等交叉和前沿学科的发展,对于各型支架材料、干细胞、生长因子等的研究不断深入,研制具有良好骨引导性、骨诱导和骨再生能力,具备适宜机械力学性能及生物降解率的新型生物材料是未来努力的方向。

编辑: 陆美凤

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