口腔扁平苔藓的诊断与治疗

2018-1-19 10:01  来源:中国实用口腔科杂志
作者:刘东娟 陈谦明 阅读量:6820

    口腔扁平苔藓(oral lichen planus,OLP)是一种常见的口腔黏膜慢性炎性疾病,患病率为0.1%~4.0%,在口腔黏膜疾病中居第二位。该病好发于30~60岁的中年人群,且女性多于男性。临床上,可分为网状型、丘疹型、斑块型、水疱型、萎缩型和糜烂型6种类型。研究发现,有1.1%的OLP会发展为口腔鳞状细胞癌,尤其是长期糜烂的OLP病损,WHO将其列为口腔潜在恶性病变,临床医生应予以相应的重视。本文主要对国内外报道的OLP的发病机制、诊断与治疗进行综述。

    1.OLP的病因及发病机制

    OLP的病因尚不明确,但可能与遗传因素、自身免疫、感染、精神因素等相关。(1)遗传因素:目前发现该疾病与HLA-A3、A11、A26、A28、B3、B5、B7、B8、DR1、DRW9、HLA-DR9及Te22等相关,并已有同卵双胞胎同时罹患OLP的病例报道。(2)药物:OLP可由药物引发,如非甾体抗炎药(NSAIDs)、β受体阻滞剂、磺酰脲类、某些血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂等。另外,某些牙膏增味剂,特别是肉桂酸酯,也可诱发OLP。(3)口腔材料:口腔治疗中使用的许多材料已被确定为OLP的触发因素,包括银汞、金、钴、钯、铬,甚至非金属如环氧树脂等。(4)感染因素:流行病学数据显示,丙型肝炎病毒(HCV)感染可能是OLP的病因之一。此外,OLP被认为可能与细菌(如幽门螺杆菌)、念珠菌和病毒(如人HPV、EBV、HHV-6和HIV等)感染相关。(5)疾病:OLP可能与自身免疫性疾病如原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎、重症肌无力和胸腺瘤等相关。此外,OLP也可能与糖尿病、高血压、肝炎、甲状腺、胃肠道疾病等有关。(6)食物过敏:食物和一些食品添加剂如肉桂醛已被证实与OLP有关。(7)精神压力:精神压力是OLP的诱发因素之一,OLP通常在精神紧张后发病或恶化。有研究表明,有60%的患者病情会因为精神紧张而加剧。(8)性别因素:OLP的发病可能与女性体内性激素水平有关。有研究表明,与月经周期相关的女性OLP患者血清孕酮含量低于正常女性。

    OLP的发病机制尚未明确,目前认为是由自身细胞毒性CD8+T细胞介导的上皮基底细胞凋亡引发的。早期,角质细胞抗原(尚未明确,可能是自身免疫肽或热休克蛋白)的表达或暴露,引发T细胞(主要是CD8+T细胞和少量CD4+T细胞)的募集。期间,朗格汉斯细胞或巨噬细胞等将抗原呈递给CD4+T细胞并将其激活。随后CD8+T细胞通过与角质细胞上的MHC-I分子或激活的CD4+T细胞上的抗原结合而被激活。激活的CD8+T细胞通过TNF-α、Fas-FasL或颗粒酶B的激活介导基底角质细胞的凋亡,最终引发OLP。此外,口腔黏膜组织中,TNF-α、IFN-γ、IL-1等细胞因子的升高及TGF-β1的降低介导了淋巴细胞的归巢也有可能是OLP的发病机制。也有研究显示,IL-6、IL-17可能也参与了OLP疾病的发生发展过程。

    2.OLP的诊断

    临床上,对于具有典型口腔黏膜损害或同时伴有典型皮肤或指(趾)甲损害的病例,主要依据病史及临床表现即可做出正确的诊断。对临床表现不典型或久治不愈或疑有恶变倾向的病例,则建议及时行组织活检,这一方面有助于确定临床诊断,另一方面也有助于与其他口腔黏膜病相鉴别并排除恶变的可能。OLP的镜下表现大致可概括为:角化过度或角化不全;棘层不规则变薄或肥厚;不规则伸长的上皮钉突有时呈锯齿状,基底细胞排列错乱与液化变性;紧接基底细胞的结缔组织内可见淋巴细胞带状浸润区。此外,棘层或基底层尚可见红染的胶样小体。有报道指出,线状IgA病、副肿瘤性天疱疮等疾病的口腔损害和病理表现均可能出现类似OLP的特点,需采用免疫病理技术(如直接免疫荧光、间接免疫荧光等)进行鉴别,因此,除组织活检外,必要时需辅以免疫病理检查以明确诊断。

    3.OLP的治疗

    OLP病损多呈慢性迁延、反复波动的过程,目前尚无特效的治疗方法。现主要以缓解疼痛、治愈糜烂、降低癌变潜能为治疗目的。由于OLP的病因及发病机制尚不明确,在进行治疗前,医生应仔细询问患者的病史,了解其全身情况、精神状态、睡眠、月经状况及消化道情况,进而根据患者状况进行个性化治疗。针对可能引发OLP或不利于愈合的因素首先给予对应处理,如消除局部刺激因素(牙结石、尖锐牙体、龋洞、银汞充填材料等)、更换嫌疑药物等。建议患者改掉不良生活习惯、注意睡眠、改善饮食结构、积极治疗可能与OLP发病相关的疾病(如糖尿病、高血压、肝炎、胃肠道疾病等),并加强心理疏导,缓解精神压力等。该步骤对患者个性化对因治疗十分重要,却往往因医患沟通不够而忽略,应引起广大口腔医生的重视。

    3.1药物治疗

    3.1.1糖皮质激素

    糖皮质激素具有较强的非特异性抗炎和免疫抑制作用,是治疗OLP的一线用药。局部应用的糖皮质激素类药物主要有:地塞米松、曲安奈德、氯倍他索、氢化可的松、倍他米松、半琥珀酸酯等。其剂型有乳膏、凝胶、糊剂、含漱液、气雾剂等。需要注意的是,长期局部应用糖皮质激素可能导致口腔念珠菌感染、黏膜萎缩、变脆、毛细血管扩张、消化不良等。临床医生应注意掌控用药时间,避免不良反应的发生。全身应用糖皮质激素治疗广泛糜烂或顽固难愈的OLP损害时,应严格掌握适应证和禁忌证,首选泼尼松。我国《口腔扁平苔藓诊疗指南(试行)》建议方案为:泼尼松15~30mg/d,1~2周。采用小剂量、短疗程的给药方案,减轻药物的不良反应。

    3.1.2免疫抑制剂

    免疫抑制剂适用于糖皮质激素治疗不敏感或有禁忌证或顽固难治的OLP患者,剂量宜小,注意其不良反应。

    (1)硫唑嘌呤(azathioprine):可下调T细胞功能,激活T细胞凋亡。75~150mg/d全身应用可降低糖皮质激素的用量,对于具有糖皮质激素禁忌证的患者可选用该药,但应注意其肝脏损害、骨髓抑制等副反应。

    (2)环孢素(cyclosporin):主要是选择性抑制辅助性T细胞的增殖和功能。有研究表明,环孢素软膏或漱口水治疗OLP具有较好的疗效,可用于对糖皮质激素耐药的OLP患者。局部应用的副反应为病损局部的短暂烧灼感。

    (3)他克莫司(tacrolimus):免疫抑制作用机制与环孢素类似,效力为环孢素的10~100倍,渗透性好,安全性较高,与环孢素相比不良反应较低。国内外均有文献报道,局部应用他克莫司治疗顽固性OLP,有较好的疗效。但由于其复发率较高,并不推荐用于OLP的一线治疗。

    (4)吡美莫司(pimecrolimus):是子囊霉素大环内酰胺衍生物,属于局部非甾体免疫抑制剂。与他克莫司相比,吡美莫司的药效更持久。目前临床上应用的吡美莫司为1%软膏,推荐局部应用4次/d。

    3.1.3免疫调节剂

    (1)沙利度胺(thalidomide):有强大的抗炎活性和免疫抑制功能,具有良好的镇静作用,可以减轻瘙痒,促进睡眠,利于疾病恢复。但需注意,该药有致畸作用,孕妇禁用;长期大量使用还可引起周围神经病变。有报道显示,局部使用沙利度胺治疗糜烂型OLP疗效显著。全身应用沙利度胺治疗OLP仅有病案报道,尚需大量随机对照研究。

    (2)左旋咪唑(levamisole):能改善或恢复机体的细胞免疫功能,调节抗体的产生。在治疗糜烂型OLP时,服用左旋咪唑150mg/d,每周3次,同时全身应用小剂量糖皮质激素,可明显改善患者的症状。左旋咪唑可作为糖皮质激素的辅助药物用来治疗OLP。

    (3)羟氯喹(hydroxychloroquine):可稳定溶酶体膜,抑制中性粒细胞的趋化性和吞噬功能,抑制细胞免疫和补体活性等。羟氯喹较氯喹副反应小,肝肾损害轻。可与局部糖皮质激素合用,0.1~0.2g,2次/d,疗程2~4周。

    (4)氨苯砜(dapsone):可抑制多形核白细胞的迁移,具有抗炎活性。50~100mg/d对治疗水疱型和糜烂型OLP有一定的作用。目前,氨苯砜治疗OLP的报道仅限病案研究,尚无随机对照试验。

    3.1.4其他药物

    (1)维A酸类(retinoids):指维A酸的类萜酯衍生物及天然或合成的类似物,具有免疫抑制作用,可促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等。局部应用对过角化OLP有一定的效果。0.05%维A酸乳膏外用,4次/d,疗程4周;0.01%异维A酸乳膏外用,2次/d,可持续使用2月。有研究表明,与单独使用曲安奈德漱口水治疗OLP相比,曲安奈德与维生素A漱口水联合应用治疗效果更佳。

    (2)抗真菌类药物:对迁延不愈的OLP,应考虑存在白色念珠菌感染的可能性。同时,糖皮质激素类药物的使用也会增加口腔黏膜对真菌的易感性。因此,抗真菌治疗是一种必要的辅助治疗方法。可使用制霉菌素或碳酸氢钠液等含漱液,也可用制霉菌素药膜或糊剂涂抹于患处。

    (3)中草药提取物:雷公藤多甙从雷公藤根提取精制而成,既保留了雷公藤的免疫抑制作用,又去除了许多毒性成分,是目前临床上使用较多的甾体类免疫抑制剂。在多个临床实验中,单独运用雷公藤多甙治疗OLP,或与其他药物联用(如氯喹等),均可取得90%以上的有效率。白芍总苷是从白芍干燥根中提取的有效成分,具有多途径抑制自身免疫反应,抗炎、止痛、保肝作用。白芍总苷与其他药物联用(如曲安奈德、羟氯喹等)可有效治疗充血糜烂型OLP。

    3.2外科治疗及其他

    手术治疗可去除高风险的异常增生病损,预防恶变的发生。除上述治疗方法外,尚有报道利用甲氧沙林和长波紫外线的体外光化学疗法、冷冻治疗、微波、CO2激光和Nd∶YAG激光等治疗方法,但由于缺乏足够的证据,还不能作为常规方法应用。此外,放松、冥想和催眠对许多皮肤黏膜疾病有积极的影响,有助于镇定和平衡炎症反应,可以改善炎症性疾病。

    3.3OLP分型治疗

    OLP的治疗需要综合考虑病损分类、病情轻重程度、患者全身情况等因素。为此,《口腔扁平苔藓诊疗指南(试行)》将OLP分为3种类型:无症状非糜烂型、有症状非糜烂型和糜烂型。(1)对于无症状非糜烂型OLP患者,若病损局限,可不用药,只须必要的随访即可。(2)对有症状非糜烂型OLP,应根据病损特点对症治疗,控制病情发展。若病损区充血明显伴有疼痛,必要时可给予全身应用免疫抑制类药物,并配合糖皮质激素局部应用;若病损区角化程度高伴有明显的粗糙紧绷感,必要时可给予局部使用维A酸类药物治疗,待病情缓解后逐渐减量;若OLP患者免疫功能低,可选用免疫增强药如胸腺素、转移因子等药物治疗。(3)与其他类型相比,糜烂型OLP癌变率高,治疗复杂。对于轻中度糜烂型OLP患者,应首选糖皮质激素局部制剂,可结合糖皮质激素局灶封闭治疗。

    对于重度糜烂型OLP患者,可给予全身应用糖皮质激素,并配合糖皮质激素局部应用治疗。对有糖皮质激素禁忌证或疗效不佳的患者,可选择使用其他具有免疫抑制作用的药物,如沙利度胺、羟氯喹、他克莫司等。

    对上述治疗方法无效的顽固糜烂型OLP,应排查并消除局部及全身潜在风险因素,必要时行组织病理甚至免疫病理检查,排除其他疾病的可能性,并可酌情使用光化学疗法、微波、激光等方法治疗。此外,OLP的治疗过程中还应酌情辅以维生素、微量元素、抗菌、抗真菌及消毒防腐类制剂。

编辑: 陆美凤

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