慢性牙周炎与慢性肾病相关性研究进展

2020-10-9 15:10  来源:口腔医学
作者:KRISTINE SUN 宋忠臣 阅读量:2613

    慢性牙周炎(chronic periodontitis,CP)是最为常见的一类牙周病,可导致牙周袋形成、附着丧失和牙槽骨吸收等牙周支持组织破坏,是成人牙齿丧失的首要原因,其中牙菌斑生物膜是牙周炎必不可少的始动因子。牙周炎不仅影响口腔健康,也与全身健康密切相关。无论是破坏牙周组织的炎症创口,还是与该疾病相关的微生物菌群,或两者兼有,都被认为能影响心血管疾病、糖尿病、呼吸道疾病、阿尔兹海默症等。

    近年来,研究发现慢性牙周炎与慢性肾病关系密切。慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)是指肾功能受损或肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)小于60mL/(min·1.73m2),病程时长大于3个月的疾病。根据2012年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)发布的CKD定义标准,将CKD分为5期。CKD的患病率约为13%。慢性肾衰竭是CKD的严重阶段,临床主要表现为消化系症状、心血管并发症及贫血等。

    慢性肾病被认定为是一种非传染性慢性疾病,是目前国际公认的严重危害健康的疾病。因为肾实质的持续损害,引起肾功能的慢性恶化,导致许多患者逐渐进展为终末期肾病(ESRD),并与心脑血管疾病和死亡率增加有关。慢性牙周炎与慢性肾病关系密切,CKD患者比未患CKD成年人有更严重的牙周疾病,可能会导致牙齿脱落以及CKD患者死亡率增加,本文就二者相关性作一综述。

    1.流行病学研究

    2005年Kshirsagar首次提出了牙周炎是慢性肾病的危险因素,认为牙周炎导致的全身系统性炎症反应引发肾脏损伤。Ricardo等调查发现大约10%患有慢性肾病的成年人有中度到重度牙周炎,与其全身性炎症有关。研究提示牙周炎可能是引发CKD的非传统危险因素,慢性牙周炎可能会加速CKD的进程,增加人群的死亡风险。多数研究都认为,CP患者患CKD的风险增加,即使在对其他潜在的独立危险因素进行统计调整后也是如此,支持了牙周炎存在时CKD风险增加的观点。

    研究表明,牙周炎与慢性肾病的发病或肾功能下降有关,牙周病导致慢性肾病的患病几率增加60%。Han等对15729名韩国成年人进行的临床研究显示,牙周炎患者CKD标志物(包括肾小球滤过率、蛋白尿、血尿)的比值较无牙周炎的患者更高,eGFR有明显降低;蛋白尿与血尿均有下降,提示牙周炎可能是独立预测肾小球滤过率降低的重要因素。Sharma等采用第三次美国健康与营养调查(National health and nutrition examination survey Ⅲ,NHANESⅢ)和相关死亡数据对CKD3~5期的牙周炎患者进行生存分析,得出CP与CKD患者死亡率的增加之间有很强的相关性,提示慢性全身性炎症(包括牙周炎)的来源可能是CKD患者死亡的重要因素。

    慢性牙周炎与慢性肾病呈双向关系,慢性肾病可加重牙周炎。有学者研究发现因肾衰竭而接受血液透析的受试者,其软垢指数和牙石指数的均值分别为1.95和1.89,除口腔卫生较差外,研究对象的牙龈状况较差,平均牙龈指数是正常的2倍以上。CKD患者往往由于自身的系统健康状况不佳而忽视口腔健康,牙周状况差可能是口腔卫生状况不佳的结果,同时容易出现口干,反复全身抗凝也增加血液透析患者发生牙周病的概率。

    2.牙周微生物

    牙周微生物可以通过跨细胞的途径穿过上皮细胞进入循环。它们可以通过多种方式激活炎症和免疫反应。牙周病原体的进入调节了宿主的先天免疫反应,改变了肾脏血管系统和肾小球滤过率,从而间接诱发肾功能障碍。多项研究显示,牙龈卟啉单胞菌、齿垢密螺旋体、伴放线聚集杆菌与CKD相关。一项对12947名参与NHANESⅢ研究发现,牙周病是CKD的一个潜在危险因素,牙周革兰阴性菌存在于龈下生物膜中,导致蛋白水解酶的释放,能够降解牙龈组织。牙周微生物不仅引起炎症和局部组织破坏,而且与全身炎症有关。

    Bastos等研究发现,与健康个体相比,红色复合体(牙龈卟啉单胞菌、福赛坦氏菌、齿垢密螺旋体)和白色念珠菌在CP和CKD患者中更为常见。Ismail等研究表示,慢性肾病患者创造了一个碱性环境,有利于牙周微生物如具核梭杆菌、齿垢密螺旋体、中间普氏菌,福赛坦氏菌、伴放线聚集杆菌等的增殖。此外,由于尿毒症环境中的免疫缺陷状态,使CKD患者感染的风险可能增加。有研究曾对6种牙周病原菌进行了分析,结果显示,与健康对照组相比,牙龈卟啉单胞菌、齿垢密螺旋体和变黑普氏菌在CKD患者中检出的频率更高。

    在所有牙周微生物中,牙龈卟啉单胞菌对肾脏作用最大,可加重肾脏炎症,加速CKD的发展,引起白细胞聚集、肾小球上皮细胞有丝分裂、肾小球毛细血管内皮功能障碍和eGFR的改变。

    3.牙周炎症引起全身炎症负担

    炎症是CKD的一个众所周知的危险因素,炎症标志物与CKD的流行和进展呈正相关。在牙周病患者中,局部牙周组织内的单核细胞和树突状细胞分泌多种炎症介质,包括白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)。牙周炎诱导的IL-1和TNF-α水平升高可能在多种系统性疾病的发生发展中起着至关重要的作用。

    微炎症被认为是导致CKD患者预后不良的主要因素,其体内促炎标志物如IL-6、C反应蛋白(Creactive protein,CRP)、TNF-α和纤维蛋白原的比例增加。慢性全身性炎症与CKD之间的联系是通过CRP水平来衡量的,有证据显示,CP患者的CRP水平升高,当血流中循环的牙周组织细菌可导致肾内皮细胞损伤,牙周炎作为炎症的来源可能会导致CKD。不同的慢性和急性炎症过程可能刺激肾脏的炎症反应,进而引起肾功能下降。

    由于牙周炎在慢性肾病患者中非常普遍,如果不治疗,可能会导致牙周病病原体进入全身循环,通过先天免疫应答引起肾损伤,因此,牙周炎通过炎症途径对肾功能障碍产生影响。牙周感染增加了IL-6基因的表达,进而加重了IL-6引起的肾脏损害。牙周致病菌及其毒性产物刺激牙周组织表达IL-6、白细胞介素8、TNF-α、前列腺素、白细胞介素1α等,这些炎症介质释后,会进一步加重全身反应,使得血清CRP水平升高。CRP反映患者体内炎症程度,浓度在感染时升高。

    Liu等研究发现CP患者超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)和TNF-α水平的升高与其蛋白尿有关,IL-6水平的升高与其eGFR降低有关,TNF-α水平升高与CKD相关。

    4.内皮功能障碍

    牙周炎还与内皮功能障碍有关,细菌及炎症细胞因子通过血液流动持续传播到包括肾脏在内的器官,影响肾脏的内皮功能。内皮功能障碍是CKD发病早期的一个过程,是CKD的关键机制。非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)是肾病进展的预测因子。ADMA在CKD和牙周炎的环境中均升高。ADMA是种内源性一氧化氮合酶抑制剂,抑制一氧化氮在血管内稳态中的关键作用。有文献报道,肾脏内皮损伤可能是牙周病原菌导致疾病进展的一个途径。因此,ADMA可作为内皮功能障碍的生物标志物。

    5.牙周治疗

    成功的牙周治疗被认为有助于一些系统性疾病的控制,可以降低慢性肾病和非慢性肾病患者的全身炎症水平。有研究表明,牙周治疗通过改善eGFR和肌酐水平以及减少炎症标志物水平,对肾功能有益。能改善内皮功能,增加肾微循环,从而提高过滤效率。CKD患者行牙周基础治疗180d后,ADMA水平显著降低,预示着CKD进展过程中内皮功能和预后有所改善。牙周治疗后eGFR的升高提示牙周治疗可能有助于稳定肾功能,尤其是对于表现为严重牙周炎的患者。

    Almeida等研究报道了CKD患者经牙周基础治疗180d后,eGFR从基线时的34.6mL/(min·1.73m2)提高到37.6mL/(min·1.73m2)有了显著改善。对于行牙周基础治疗的CKD患者进展至终末期肾病的比例与未行牙周基础治疗的患者相比下降了37%,从而提出CP可能加速CKD的进展。牙周治疗可降低维持性血液透析患者的慢性炎症。

    Pallos等研究发现,与对照组和CKD组相比,血液透析组的唾液CRP水平明显升高,表明血透可通过释放促炎性细胞因子影响CRP水平,牙周治疗可以消除牙周感染,同时降低CRP水平。有研究显示在一组68例血透患者中发现随透析时间的延长,牙周情况会恶化,经10年的血透后,观察到一个更显著的增长,血透起始年龄对牙周指数(探诊出血、探诊深度等)有较强的正向影响,且与口腔内牙齿数量呈负相关,经牙周基础治疗后,患者IL-

    6、CRP值明显降低。

    有学者对21例血液透析前患者和19例无肾脏疾病临床证据的CP患者接受无抗生素的牙周非手术治疗,对基线和治疗3个月后的牙周和全身参数分别进行评估,结果显示两组患者的牙周参数均有明显改善,治疗对GFR有积极影响,透析前CKD患者无需使用抗生素,便可从牙周基础治疗中获益,取得良好的临床效果。Siribamrungwong等通过对32例稳定的腹膜透析患者牙周基础治疗前后血液、营养和透析相关数据以及hs-CRP进行了分析,结果显示,牙周治疗结束后,临床牙周指标明显改善,hs-CRP从2.93mg/L降低至2.21mg/L。血尿素氮从47.33mg/dL增加到51.80mg/dL,反映了营养状况的改善。红细胞生成素的需求量从8000单位/周下降到6000单位/周,血红蛋白水平稳定。

    研究表明牙周炎是腹膜透析患者慢性全身炎症的重要来源,牙周治疗可以改善腹膜透析患者的全身炎症、营养状况和促红细胞生成素的反应性。尿素血症增加了机会性感染的易感性,并可能通过唾液尿素浓度或pH值的变化而使牙周致病细菌失调恶化。

    6.总结

    慢性牙周炎与慢性肾病具有明显相关性。其可能机制为牙周炎症引起的全身炎症负担、血液中细菌及其产物的存在,以及牙周微生物通过多种方式激活炎症和免疫反应。但二者间相关性的具体机制尚不清楚,还有待进一步研究。

编辑: 陆美凤

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