复发性阿弗他溃疡（recurrent aphthous ulcer，RAU）是最常见的口腔黏膜溃疡类疾病，至少10%~25%的人群患有该病，表现为反复发作的、以“黄红凹痛”为特征的圆形或椭圆形溃疡，主要累及口腔非角化黏膜，具有自限性。虽然RAU在各个年龄段均可发病，但英国早期的研究数据显示，该病首发多见于儿童与青少年时期，其中以10~19岁最为常见。
流行病学资料显示，RAU在儿童和青少年中的患病率为10%~60%，为最常见的儿童口腔疾病之一。由于RAU病情反复发作，并常伴有明显疼痛，对儿童患者的进食、言语、口腔清洁与情绪等多个方面均可产生较大负担，严重影响患儿的身心健康。因此，儿童RAU应受到临床医师，尤其是儿科、儿童口腔科、口腔黏膜病科等相关专科医师的重视。RAU的病因尚不明确，目前学界倾向认为该病的发生为多种因素综合作用下机体产生异常免疫反应的结果。
儿童患者是RAU患者中的特殊群体，由于其处于生长发育的特殊时期，机体各方面机能尚未发育成熟，且在行为、情绪控制等方面均不完善，因此儿童RAU在病因学上具有一定的特殊性，临床医师在针对儿童RAU进行临床分析与判断时应充分考虑到这种特殊性的存在。目前已知的与儿童RAU有关的病因包括遗传因素、局部创伤因素、心理因素、营养缺乏、微生物感染、免疫反应异常等。此外，一些儿童RAU还与多种全身系统疾病有关。本文针对儿童RAU的病因学研究进展作一综述。
1. 遗传因素
遗传是儿童RAU重要的易感因素。流行病学资料显示，约有40%的RAU患者具有家族史。另有研究表明，具有RAU家族史的儿童，其患病风险会显著提高：无RAU家族史的子女仅有20%的风险患病，而有RAU家族史的子女，其患病风险可高达90%。此外，与无家族史的患者相比，有家族史的儿童RAU患者发病年龄更早，发作频率更高，病情程度也更加严重。上述研究均从临床角度提示了遗传因素对儿童RAU发病及病情严重程度的影响。随着遗传学与分子生物学技术的发展，人们陆续发现RAU患者体内存在多种遗传信息的改变。其中，多种炎性细胞因子（白细胞介素-1α、2、4、5、6、10、12，干扰素-γ，肿瘤坏死因子-α）、5-羟色胺转运体、内皮型一氧化氮合酶、细胞黏附分子等其DNA多态性的频次变化，均被证实与RAU发病具有相关性。
此外，一些人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）的检出率也与RAU的发病风险有关。与健康人群相比，RAU患者中HLA-A33、B35、B81、B12、DR7、DR5的检出频率明显增高，而HLA-B5、DR4的检出频率明显降低。这些研究从分子层面上亦支持了RAU发病的遗传倾向。
2. 局部创伤
对于具有易感性的儿童而言，局部创伤为RAU重要的促进因素。患儿咬唇颊等不良习惯以及错误的刷牙方式常可对口腔黏膜造成创伤，从而诱发RAU。如患儿持续、反复出现由自伤因素导致的RAU，可能提示其潜在的心理及情绪方面的问题，需引起临床医师与家长的关注。除此之外，正畸托槽、尖锐牙尖、局部药物注射等外界刺激也可促进RAU的发生。创伤促进RAU的可能机制包括引起黏膜局部水肿、升高黏膜下细胞外基质黏度、诱导早期炎症反应等。值得注意的是，在诊断由创伤诱发的RAU时，应与单纯的创伤性溃疡相鉴别。
3. 心理因素
近年来，心理因素对儿童及青少年RAU的促进作用已逐渐受到了学者们的关注。1项长达12年的前瞻性队列研究结果显示，研究对象在学生时期RAU的发病率高于其工作之后的发病率。Field等报道，学生群体在备考期间RAU的发作频率显著升高，在假期发作频率则降低。这些研究提示，儿童及青少年群体由于学业带来的心理压力可能促进了RAU的发生。有学者提出假说，心理压力可能通过影响机体的免疫功能诱发RAU的发生，但尚需进一步研究证实。
4. 营养缺乏
营养缺乏与多种儿童疾病的发病有关。国外早期研究显示，约有20%的儿童RAU患者伴有血清铁、叶酸的缺乏以及贫血等表现，其中以缺铁最为常见。国内学者发现，儿童RAU患者血清中锌、铁元素水平显著低于对照组。这些研究提示，儿童RAU的发生与营养缺乏可能存在一定联系，其可能机制在于：缺锌可使机体的胸腺素活性降低，致使T细胞功能下降，体液免疫功能受损，从而减弱机体免疫功能；而缺铁可导致免疫活性细胞失衡、免疫功能缺陷，以致全身及局部的免疫调节紊乱，从而引起口腔炎症，局部坏死，最终形成溃疡。
虽然儿童RAU患者血清铁、叶酸、维生素B12及锌的水平与每年溃疡发作次数和病程长短无显著联系，但对以上指标的筛查可帮助发现患儿营养缺乏状态，及时开展替代治疗，改善其生长发育。
5. 微生物感染
既往研究显示，多种微生物（包括幽门螺杆菌、血链球菌、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒等）感染均可能与RAU的发生有关，然而其与儿童RAU发病之间关联的研究尚十分有限，且存有争议。Fritscher等采用聚合酶链反应技术检测了53名儿童RAU患者与52名健康儿童在RAU病损部位、完整口腔黏膜及牙菌斑等部位幽门螺杆菌DNA片段的表达情况，结果发现，儿童RAU患者与健康儿童口腔内幽门螺杆菌DNA总体检出率分别为11.3%与5.8%，二者虽有一定差异，但并无统计学意义，提示儿童RAU病损的形成与口腔内幽门螺杆菌感染无相关性。但有学者质疑该研究结果可能受样本污染与研究技术局限性等因素的影响，并不能够完全证实二者之间是否存在关联。目前，关于细菌和病毒感染与儿童RAU之间的相关性尚缺乏更多的研究证据。
6. 免疫反应异常
RAU本质上是一种免疫炎性疾病，免疫反应异常在该病的发生发展中起到了重要作用。但与其他病因相比，免疫反应异常更应被视为该病发生发展的中间环节或发病机制，而非始动因素。过去的大量研究显示，在RAU的发病过程中伴有多种异常的免疫反应，包括T淋巴细胞对口腔黏膜上皮的细胞毒作用、抗体依赖的细胞毒作用、淋巴细胞亚群比例异常、CD4+/CD8+ T淋巴细胞比值变化、促炎/抑炎细胞因子表达变化等。目前针对儿童RAU与免疫反应异常的相关研究十分有限，仅国内学者发现，与对照组相比，儿童RAU患者外周血中CD3+和CD4+ T淋巴细胞比例、CD4+/CD8+ T淋巴细胞比值均出现降低，提示了T淋巴细胞亚群比例异常与儿童RAU发病之间的联系。但其具体作用机制以及其他免疫反应异常与儿童RAU是否有关，尚需更多的研究予以揭示。
7. 全身系统疾病
研究发现，某些全身系统疾病常可伴有RAU的发生。有学者将这类与全身疾病相关的RAU称为“阿弗他样溃疡（aphthous-like ulcers，ALU）”，以强调其与原发性RAU之间的区别。目前，关于ALU是否应该包含在RAU的诊断范围之内尚无明确观点，亦未见“继发性RAU”的概念，但RAU作为相对容易观察到的疾病表征，常可为这些全身系统疾病的早期识别与诊断提供重要线索。因此，在本文中，笔者将全身系统疾病作为儿童RAU的病因之一进行介绍，旨在为临床上通过RAU这种口腔表征来早期筛查和诊断患儿潜在的全身系统疾病提供参考。
与儿童RAU有关的全身系统疾病包括周期性发热、阿弗他口炎、咽炎及颈淋巴结炎（periodic fever, aphthous stomatitispharyngitis, and cervical adenitis，PFAPA）综合征，白塞病（Behçet’s disease，BD），乳糜泻，克罗恩病（Crohn’s disease，CD），周期性中性粒细胞减少症（cyclic neutropenia，CN），人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染等。
7.1 PFAPA综合征
PFAPA综合征是一种以周期性发热、口腔ALU、咽炎与颈淋巴结肿大为主要特征的临床症候群。该病多见于5岁之前，好发于男性，是导致儿童反复发热最常见的原因之一。PFAPA综合征病因未明，但从临床特征，发热期单核细胞、中性粒细胞、补体、促炎细胞因子（尤其是白细胞介素-1β）的水平上调，对糖皮质激素治疗有效以及对抗生素治疗无效等方面均提示，该病为一种固有免疫失调引起的自身炎性疾病。该病的主要临床表现为周期性发热，每2~8周发作1次，每次持续3~7 d，无上呼吸道感染，并伴有至少1条以下体征：口腔RAU、咽炎和扁桃体肿大。口腔RAU为该病的常见表征，可见于70%的患者，表现为伴随发热出现的发生于口腔非角化黏膜的溃疡，以“黄红凹痛”为主要特征，每个发热周期出现1~5处，一般10~14 d可自愈。该病发热间歇期患者无症状，儿童患者的生长发育也不会受到影响。
7.2 BD
BD是一种以血管炎为主要特征的自身免疫性疾病，可以累及全身多个部位与器官，诱发口腔RAU、生殖器RAU、眼葡萄膜炎、皮肤结节性红斑等多种临床表现。该病虽好发于30岁左右的人群，但有4%~26%的患者为16岁以下的儿童。与成人患者相比，儿童BD患者出现的临床症状较少，口腔RAU仍为其最常见的临床表现，几乎见于所有患者，并为绝大多数患者（87%~98%）的首发症状。BD相关的口腔RAU与普通RAU表现一致，轻型、重型、疱疹型3种类型均可在儿童BD中见到。除了口腔RAU之外，其他BD相关的临床表现均可见于不同比例的儿童患者，但平均晚于前者6~7年出现。
7.3 乳糜泻
乳糜泻是一种对麸质食物不耐受引起的慢性炎性疾病，患病率为0.5%~1%。该病的病因包括遗传和环境两大因素。该病的易感人群在摄取麸质食物后，食物中的某些蛋白质成分如醇溶蛋白、黑麦碱、燕麦蛋白等可引起肠道黏膜的异常免疫反应，造成肠道黏膜萎缩及营养吸收障碍，继而产生一系列临床症状。乳糜泻的消化道症状常不明显，患者常因营养不良出现贫血、体重减轻、生长迟缓、骨质疏松等症状。此外还可出现一些口腔表征，如RAU、釉质发育不全、牙齿迟萌、萎缩性舌炎等，在乳糜泻患者中，RAU的发病率为4%~41%，其发生可能与疾病导致的营养不良有关。
研究显示，儿童乳糜泻患者更易发生RAU。因此有学者建议，当口腔医师接诊儿童RAU患者时，应注意观察患儿口内是否伴有釉质缺损、牙齿迟萌等表现，以排查乳糜泻的可能，并进行及时的诊断与处理。
7.4 CD
CD是一种慢性非特异性肉芽肿性炎症，病变多见于末段回肠和邻近结肠，呈节段性或跳跃式分布。除了典型的肠道病损外，CD亦可出现一系列肠外表现，例如骨骼肌的异常、口腔病损等，其中口腔病损主要分为2类：特征性和非特征性损害，特征性病损包括黏膜赘生物、唇颊及牙龈的肿胀、鹅卵石样黏膜斑块、深部线性溃疡等；非特征性损害包括口腔RAU、口干症、唾液腺导管瘘、复发性颊部感染、无菌性脓肿、脓疱性溃疡、口周红斑等。近年来儿童期发病的CD逐年增多，且较成人CD更易出现口腔病损。据统计，19岁以下的儿童和青少年CD患者中口腔病损的发生率为10%~80%，其中有4%~45%的患儿可出现口腔RAU的表现。CD的口腔损害常由营养吸收障碍而引起的血清常量元素和微量元素的缺乏导致，也可能由口腔局部产生CD特异性抗体而引发的免疫应答导致，CD的口腔病损往往在肠道症状之前数月甚至数年出现，因此对于CD的早期诊断具有重要意义。
7.5 CN
CN是一种少见的先天性疾病，常见于婴儿或低龄儿童，主要表现为周期性外周血中性粒细胞减少，间歇期约21 d。其他伴发症状包括周期性的口腔RAU、侵袭性牙周炎、发热、皮肤脓肿、上呼吸道感染等，其中口腔RAU通常为重型，愈合后可遗留瘢痕。调查发现，约有20%的患者仅出现口腔RAU的表现。7.6 HIV感染RAU为儿童HIV感染常见的口腔表征之一。研究显示，2.6%~13%的HIV感染儿童患者可出现RAU的表现。值得注意的是，有学者比较了接受与未接受高效抗逆转录病毒治疗（highly active anti-retroviral therapy，HAART）的HIV感染儿童患者之间口腔表征患病率的差异，发现接受HAART的患者出现RAU的概率反而高于未接受治疗的患者人群，提示HAART可能对HIV感染儿童患者发生RAU具有促进作用。
综上，儿童RAU病因复杂多样。临床医师在接诊儿童RAU患者时，应充分考虑到各种可能导致或诱发疾病的因素，一方面可帮助患儿及家长了解病情，有针对性地对疾病进行防治，减轻RAU对患儿身心造成的负面影响；另一方面，对于一些与全身系统疾病有关的儿童RAU，可以口腔表征为线索，发现潜在的全身性问题，有利于全身系统疾病的早期诊断与治疗。同时也应注意到，关于儿童RAU病因的相关研究证据尚十分有限，许多悬而未决的问题，例如各种病因诱发儿童RAU的具体作用机制、针对病因的治疗方法对病情的改善程度、其他因素与儿童RAU之间的关联等等，仍需更多的研究来予以揭示。
