主动脉瘤与牙周炎相关关系研究进展

2018-12-10 10:12  来源:中国医刊
作者:温丹丹 丁芳 吕亚林 阅读量:19454

    主动脉瘤是由于某些因素(如遗传因素、感染、吸烟、滥用毒品、高血压和年龄的增长等)导致主动脉壁结构破坏、强度减弱,主动脉壁在血流冲击的压力下发生膨出或瘤样扩张的一种高危性疾病,最终可因主动脉瘤壁无法承受血流冲击而发生破裂,常发生在升主动脉、主动脉弓、胸部降主动脉、胸主动脉和腹主动脉。

    据统计主动脉瘤的发病率为8.8%,随着人口老龄化、生活习惯的改变和诊疗方式的不断进步,主动脉瘤的发病率也逐年上升,已由过去的少见疾病演变为常见病。动脉瘤破裂的患者死亡率极高,若患者能及时赶到医院就诊死亡率约为80%,若患者能维持到手术死亡率约为50%。目前,临床上治疗主动脉瘤的主要方式还是限于外科手术或血管内介入治疗,对于未达到手术标准的动脉瘤,常采取密切观察,并无有效的限制进展性动脉瘤增大或破裂、减轻或逆转病情的药物。因此加强对主动脉瘤发生、发展机制的研究,探寻其发病的关键环节是动脉瘤防治的重要内容。

    目前主动脉瘤的病因尚不明确,可为遗传性病变,或是病原微生物如细菌、真菌、病毒等感染,抑或是继发于主动脉夹层、主动脉瓣膜和局部创伤病变,也可继发于其他动脉病变如动脉粥样硬化、动脉炎等。过去曾认为主动脉瘤建立在动脉粥样硬化的基础之上,早在1856年德国病理学家Virchow就提出动脉粥样硬化是动脉内膜炎症病变的观点。在动脉粥样硬化发生发展过程中,从脂质条纹到纤维斑块和粥样斑块乃至不稳定斑块的生成、破裂和血栓形成,始终都有各种炎症细胞和多种炎性介质的参与,动脉粥样硬化的各种改变类似慢性炎症的不同阶段,各种细胞反应本质上与炎症过程相似,属于机体对损伤的一种反应。

    粥样斑块侵蚀主动脉壁,破坏中层成分,弹力纤维发生退行性变,管壁因粥样硬化而增厚,使滋养血管受压,发生营养障碍,或滋养血管破裂而在中层积血,从而形成主动脉瘤。目前,有学者研究发现动脉粥样硬化能促进腹主动脉瘤的形成,但并非必需步骤,动脉粥样硬化甚至可以发生于腹主动脉瘤形成之后,且巨噬细胞在腹主动脉瘤中浸润动脉中膜而在动脉粥样硬化中浸润动脉的内膜下层,故动脉粥样硬化在腹主动脉瘤形成中的作用还存在争议。

    主动脉瘤的发生发展主要有以下机制假说:血管平滑肌细胞凋亡,细胞外基质降解,氧化应激及慢性炎症反应机制。其中,慢性炎症反应机制对主动脉瘤的影响近年来受到越来越多学者的关注,多数学者认为炎症反应通过炎细胞浸润、炎性因子等作用机制影响主动脉瘤的发生发展,但其确切机制目前尚不清楚。慢性炎症细胞浸润是动脉瘤的典型特征。炎症细胞可诱导基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)大量表达,最终导致动脉瘤的形成和发展,在炎细胞浸润过程中以巨噬细胞的作用最为突出。

    Halpern等发现在动脉瘤形成过程中炎性细胞浸润与弹性纤维和胶原纤维损伤及MMPs种类、活性呈平行关系。研究显示,在动脉瘤形成早期,主动脉尚未扩张之前,即有炎症细胞(包括中性粒细胞及巨噬细胞)浸润,炎症细胞分泌的很多炎症因子升高,如白细胞介素1(interleukin 1,IL-1)、IL-6、IL-12和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等,导致下游的核转录因子kappaB(nuclear factor-κB,NF-κB)和丝裂原蛋白激酶P38信号通路增强,炎症细胞能分泌大量的MMPs(MMP-9、MMP-2、MMP-12)降解细胞外基质,进而降低主动脉壁弹力及抗张能力,最终导致动脉瘤的发生。

    与动脉瘤相关的慢性炎症可分为感染性炎症和非感染性炎症,由病原微生物引起的感染性炎症可起到促进动脉瘤发展的作用。研究显示,动脉瘤的发生发展可能与肺炎衣原体、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等病原微生物有密切关系。肺炎衣原体可感染血管壁组织且对粥样硬化组织有嗜异性,这种特性提示肺炎衣原体可能与血管疾病发生有关。单纯疱疹病毒和肺炎衣原体感染已在动脉瘤标本中得到证实,且在动脉瘤患者的血液中也检测到相应抗体。

    Tanaka等的研究表明,疱疹病毒可能作为抗原参与主动脉瘤病变的形成,在主动脉瘤壁中单纯疱疹病毒和巨细胞病毒出现的频率高于正常主动脉壁,在炎性主动脉瘤中单纯疱疹病毒和巨细胞病毒出现频率高于非炎性主动脉瘤。这些研究提示主动脉瘤的形成和进一步扩张可能与微生物感染后的一系列免疫反应有关,后者通过加剧主动脉瘤组织中的慢性炎症,促进主动脉瘤的发展。

    近年来,有关牙周炎与心血管疾病关系的研究越来越受到关注,相关研究发现,口腔细菌在主动脉瘤的发生发展中也起到一定促进作用。但这些病原体的来源及炎症如何被激活尚不清楚。牙周炎为口腔疾病中的常见病和多发病,是由菌斑微生物引起的牙周组织的感染性疾病,也是累及牙周支持组织的炎症性、破坏性疾病。第三次全国口腔流行病学调查数据显示,我国70%~85%的成年人群患有不同程度的牙周疾病。

    对于牙周炎患者,口腔内特别是牙周袋成为革兰阴性菌的栖息地,牙周炎往往会导致牙龈沟内上皮发生表浅溃疡,软组织中的毛细血管接触到菌斑微生物,细菌可以通过咀嚼和刷牙从龈沟释放到血液中,使机体长期暴露于牙周致病菌及其产物中,大量的炎症介质也不断进入血液循环并扩散至其他远隔器官,继而可以与心血管系统的组织结构发生相互作用。牙周炎患者体内与血管内皮功能障碍和心血管事件相关的炎症标志物如C反应蛋白、TNF-α、IL等水平升高。Meta分析显示在调整了其他危险因素如吸烟、糖尿病、饮酒、肥胖和高血压之后,牙周炎是冠心病的独立危险因素。

    因为动脉粥样硬化与主动脉瘤存在相似的危险因素,牙周疾病也可能是通过牙周细菌降解动脉壁的方式来促进主动脉瘤的发展的。已经有较多研究证实在动脉粥样硬化或腹主动脉瘤的病变中存在口腔细菌。1989年,Mattila等的研究发现牙齿疾病与动脉粥样硬化引起的急性心肌梗死具有强相关性。1998年,Mendez等的研究发现牙周疾病是外周血管疾病的强独立危险因素。1999年,Chiu等观察到在颈动脉斑块中有多种细菌感染。随后相关研究在冠状动脉的粥样硬化斑块中通过电镜、PCR、免疫组化等方法检测出牙周致病菌,包括牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis,P.gingivalis)、齿垢密螺旋体、福赛斯坦纳菌、伴放线放线杆菌,随后Okuda等在腹主动脉瘤中也检测出牙周致病菌。

    Martín等报道了一例由伴放线放线杆菌引起的同时伴有感染性心内膜炎的主动脉瘤。Marques等研究也证实了腹主动脉瘤与一些来自牙周的细菌存在相关性。而丁芳等的相关临床实验研究发现:主动脉瘤患者牙周炎患病率较高;牙周破坏程度较为严重。牙周炎中,牙龈卟啉单胞菌是牙周炎最主要的病原体之一,为革兰阴性厌氧菌,能导致严重的牙周组织慢性感染性炎症。

    流行病学研究显示,牙龈卟啉单胞菌参与了心血管疾病、糖尿病、早产低体重儿出生和类风湿关节炎等全身性疾病的发展,在心血管疾病如动脉粥样硬化、动脉粥样硬化动脉瘤等的病理标本中发现了牙周细菌存在,提示心血管疾病与牙周炎症密切相关。任爽等的研究表明,重复感染牙龈卟啉单胞菌可加速实验性C57BL/6小鼠腹主动脉瘤的形成,提示牙周炎可能是影响腹主动脉瘤发展的危险因素。

    Ding等临床研究发现在主动脉瘤瘤体组织中有牙龈卟啉单胞菌存在,主动脉瘤患者的非刺激性唾液和龈下菌斑中牙周致病菌牙龈卟啉单胞菌的检出率高于健康对照组。此外,牙周致病菌可能通过与宿主间的免疫反应引起炎症因子的升高。Wada和Kamisaki的体外研究发现,牙龈卟啉单胞菌能够刺激人动脉内皮细胞的细胞间黏附分子-1、血管黏附分子-1、促炎因子IL-6及趋化因子IL-8基因高表达。段向青等的前期研究结果也显示,慢性牙周炎患者体内C反应蛋白及炎症因子IL-6、TGF-β的表达水平升高。但牙龈卟啉单胞菌等牙周致病菌所引起的炎症反应是否在主动脉瘤的发生发展中起作用有待进一步证实。

    牙龈卟啉单胞菌可能通过以下途径参与主动脉瘤的发生发展。细菌进入体内首先激活天然免疫系统中的中性粒细胞和巨噬细胞,牙龈卟啉单胞菌可有效地引发初级免疫反应,对于巨噬细胞尤为明显。巨噬细胞是固有免疫应答的重要组成成分,在细菌、真菌及病毒等病原微生物感染过程中,巨噬细胞通过吞噬杀伤和分泌抗菌物质发挥其固有免疫作用。在吞噬病原菌和坏死细胞碎片的同时受细菌产物、抗原抗体复合物等作用,释放炎症介质、蛋白酶类及一氧化氮等,可分解血管基膜、结缔组织的胶原蛋白与弹性蛋白,引起广泛的组织损伤,进一步扩大炎症反应。

    巨噬细胞吞噬细菌等病原微生物后,其分解产物又是炎症细胞的趋化因子,能募集更多的中性粒细胞及巨噬细胞。Houard等的研究显示,主动脉瘤组织中存在大量巨噬粒细胞。在巨噬细胞聚集部位,MMP-2、MMP-9、MMP-12的表达水平升高,而MMPs主要定位于巨噬细胞;巨噬细胞能浸润到动脉壁各层,是主动脉瘤瘤壁中MMPs的主要来源,与MMPs的释放密切相关,导致主动脉瘤的中膜细胞外基质降解,参与主动脉瘤的发生发展。

    已有文献报道,牙龈卟啉单胞菌在大鼠主动脉瘤模型中可激活中性粒细胞,参与主动脉瘤的发展。但牙龈卟啉单胞菌是否通过激活巨噬细胞参与主动脉瘤的发生发展尚不清楚。牙周致病菌可通过脂多糖激活巨噬细胞,进而参与主动脉瘤形成。脂多糖是牙龈卟啉单胞菌细胞壁的重要成分,能激活宿主的先天免疫系统,与牙周炎的发生和发展密切相关。脂多糖在进入血液后,可与炎症细胞表面的结构Toll样受体2(toll-like receptor 2,TLR2)和TLR4相结合,从而诱发炎症反应。

    TLRs广泛表达于中性粒细胞、巨噬细胞等表面。多数TLRs均可通过髓样分化因子激活IL-1受体相关激酶和肿瘤坏死因子受体相关因子6,肿瘤坏死因子受体相关因子6被磷酸纤维素化后,诱导转化生长因子β活化激酶1和丝裂原活化蛋白激酶6激活下游的NF-κB和丝裂原蛋白激酶P38信号通路,调节MMPs的表达,诱导促炎细胞因子如IL-1、IL-6、IL-12和TNF-α等基因的表达。Aoyama等在动物实验性腹主动脉瘤模型中发现,牙龈卟啉单胞菌诱发的腹主动脉瘤中TLR2表达增加,腹主动脉瘤加重。牙周致病菌是否激活了巨噬粒细胞表面的TLRs,以及是否通过TLRs-NF-κB通路参与主动脉瘤的发生发展尚有待进一步研究。

    综上所述,牙周炎与主动脉瘤的发生发展密切相关,牙周炎的某些致病菌如牙龈卟啉单胞菌可能诱发、促进或加重主动脉瘤的进展。然而,究竟有哪些牙周病原微生物参与了主动脉瘤的病程,又是通过何种机制影响主动脉瘤的病变过程目前尚不明确,仍需要进一步深入研究,以掌握牙周炎与主动脉瘤的相互关系,用于指导主动脉瘤的预防和临床治疗。

编辑: 陆美凤

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