牙周病（periodontal disease）是由牙菌斑微生物及其代谢产物作用下引起牙齿支持组织的慢性破坏性感染性疾病，是导致成人口腔牙缺失的主要原因。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）及其相关疾病如冠心病、脑中风等心脑血管疾病是严重危害人类健康的常见病，目前在世界范围内有很高的发病率及死亡率。
目前，大多数学者认为AS的形成是各种损伤因子致动脉壁内皮功能障碍后产生的过度炎症性反应。AS的核心发病机制主要包括炎症、免疫反应及氧化应激反应等，它们参与了AS从发生到发展以及恶化的所有过程。近年来，动物实验和流行病学研究显示：牙周病与动脉粥样硬化有高度相关性，细胞因子之间的相互作用是牙周炎与动脉粥样硬化相互联系的生物学基础，故认为牙周炎有可能是动脉粥样硬化的危险因素之一。现在就牙周炎与AS之间的相关炎症因子做一综述。
1.牙周病的主要致病因子
1）肿瘤坏死因子（TNF-α）：是一种可促进炎症反应，上调细胞间粘附分子，引起白细胞对毛细血管内皮粘附的重要的多效性致炎细胞因子。它可由单核巨噬细胞、神经元、星形胶质细胞等细胞分泌产生，还可由脂肪组织分泌产生；是具有广泛生物学功能的多肽类细胞因子和唯一具有细胞毒作用的细胞因子。研究发现，TNF-α作为一种炎症和骨吸收介质可能在牙周炎症中刺激粘附分子、趋化因子的表达、炎症介质的产生，启动炎症反应；牙周炎主要由G-厌氧菌产生的内毒素直接作用于牙周组织细胞，引起牙周组织的破坏，而内毒素是引起TNF-α释放的启动剂和强刺激剂，在牙周炎的发生发展过程中起着很重要的作用。
TNF-α的含量增加主要表现在唾液、龈沟液以及局部的牙周组织中。魏东等研究采用放射免疫方法检测TNF-α在正常人和牙周病患者血清中的变化，结果发现TNF-α在患有牙周病患者的血清中的水平显著高于正常人的水平。研究表明TNF-α可作为判定牙周炎严重程度的辅助指标，在早期预防和控制牙周病的发生发展中具有重要意义。
2）C-反应蛋白（CRP）：于1930年首次被Tillett和Francis发现，是一种能与肺炎球菌C多糖体反应形成复合物，由肝细胞在IL-6、IL-1、TNF-α刺激下合成的急性期反应蛋白，亦是一种高度保守的血浆蛋白，出现于感染、损伤的急性期，参与全身的炎症反应。许多研究显示牙周炎本身是一种由微生物引起的慢性感染性疾病，长期的牙周致病菌及其代谢产物可引发局部和全身的炎症反应，导致炎症介质上调，而CRP是这个过程中的主要因子，发挥重要作用。
Fredriksson和Ebersole都已证实牙周炎患者的血清中CRP含量显著高于健康者的含量，具有统计学意义，且血清CRP含量随着牙周炎程度加重而升高，与牙周病变程度呈正相关。Pederson也证实了相同的结论。结果表明，CRP可作为判定牙周炎患者病损程度的客观指标之一。
3）基质金属蛋白酶类（matrix metalloproteinases，MMPs）：
是一组酶活性依赖锌、钙离子的蛋白酶超家族。它广泛分布于脊椎动物、无脊椎动物和植物等。它参与许多正常生理过程，可以促进骨的发育、胚胎的发育等；还可参与心脑血管疾病、牙周病、肺气肿及肿瘤的转移等病理过程。
一直以来牙周炎的主要感染源被认为是细菌及其代谢产物，但是现在广大学者关注的热点是可引起或加重牙周组织破坏来源于宿主的多种酶类，基质金属蛋白酶是目前学者们研究的热点，研究表明，龈沟液（gingival crevicular fluid，GCF）和牙龈组织中MMPs水平可以反映牙周组织的病变情况，与牙周病严重程度呈正相关：即通过检测牙周炎和牙龈炎患者GCF中的MMPs水平发现，牙周炎和牙龈炎患者GCF中MMPs的水平较正常组显著升高，且牙周炎患者GCF水平又高于牙龈炎患者。
在研究MMPs来源与牙周炎关系中，有学者认为，不同细胞来源的MMPs均可导致牙周炎组织降解，但MMPs能否真正成为判断牙周炎程度的敏感指标还将有待进一步研究和阐明。
4）白介素-6（IL-6）：
是由一条多肽单链组成的多功能细胞因子，可由成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞、单核巨噬细胞等细胞合成分泌。其生物活性包括：促进肝脏或肾脏合成急性期蛋白；参与全身炎症反应；参与病理状态下骨吸收等，IL-6的这些多功能生物学特性都是通过靶细胞膜表面特殊的受体发挥作用。研究表明，患有牙周病的牙周组织和患牙龈沟液中存在IL-6的表达，且IL-6水平明显高于未患有牙周病的牙周组织，且与牙周组织的破坏和牙周病的程度有关。
国内外学者从以下三个方面证实了IL-6与牙周炎有密切关系：IL-6存在于龈沟液中，Johnson等采用免疫学方法测量牙周病患者的IL-6含量，结果发现IL-6与牙周袋的深度呈正相关；IL-6可存在于唾液中，耿卫艳等通过运用酶联免疫吸附法检测重度牙周炎患者和牙周健康者的非刺激性唾液中IL-6含量，证实在重度牙周炎病人中表达水平明显升高，具有统计学意义。
IL-6还可存在于外周血，有学者检测牙周病患者外周血中IL-6含量，结果显示牙周炎患者的外周血IL-6水平显著高于健康者。这些研究结果的机制可归因于IL-6三方面的作用：IL-6可以促进急性期蛋白产生，引起炎症因子上调、粘附聚集，促进炎症介质的释放；可诱导多种细胞的增殖和表达；可诱导B淋巴细胞分化免疫球蛋白，促进多种细胞的增殖，参与骨吸收。
2.这几种因子对动脉粥样硬化的影响
1）TNF-α：
TNF-α可通过降低NO的生物效应加速AS的发生发展，主要包括两方面：TNF-α增加诱导型一氧化氮合酶的表达和合成，导致大量一氧化氮自由基产生，与过氧阴离子相互作用造成血管内皮破坏和功能的损伤；内皮型一氧化氮合酶mRNA的稳定性被损害；因此，内皮型一氧化氮合酶和诱导型一氧化氮合酶联合作用促进AS的发生。肝素结合表皮生长因子（HB-EGF）是一种内皮细胞生长因子，具有促进血管平滑肌细胞（VSMCs）有丝分裂和趋化作用，引起VSMCs位置迁移及数量增多，促进AS的形成。TNF-α介导HB-EGFmRNA表达，使HB-EGF生成增加，导致VSMCs增殖和迁移，促进动脉粥样硬化的病变发生。
2）CRP：
大量研究表明，CRP可促使单核细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞和内皮细胞的表达，同时与这些细胞诱导的炎症介质在AS的发生发展中发挥作用，促进动脉粥样硬化的形成。1994年Liuzzo等研究不稳定心绞痛患者血浆中CRP浓度的变化，证实血浆CRP浓度可以作为不稳定心绞痛患者愈后的一项预测指标。1997年Ridker等研究表明健康个体CRP浓度监测作为预测心血管疾病发生的客观指标的研究是一项里程碑式的成果。
3）MMPs：
MMPs促使AS发生发展的机制主要是通过损害血管内皮功能、促进中层血管平滑肌细胞增殖和迁移，血管结构改变和刺激炎症因子产生及相互之间作用下促使血循环炎细胞浸润、斑块不稳定、斑块破裂、血栓形成等改变的一个动态的、进展的病理过程。MMP体系分为多种亚型，不同亚型的MMP在动脉粥样硬化病变中发挥不同作用。Fitzaeral等利用免疫组化技术检测冠状动脉和颈动脉粥样斑块中的因子发现，AS斑块中同时存在MMP和肝素酶，提示MMP促进平滑肌细胞基因型的转换是在激活肝素酶作用下产生的。
4）IL-6：
IL-6不仅在血清中表达水平升高，还可在人冠状动脉硬化斑块中的表达含量升高。引起IL-6分泌的因素主要包括细菌内毒素、肿瘤坏死因子（TNF）和IL-1等。在动脉粥样硬化早期，单核细胞与血管平滑肌细胞相互作用非常重要，激活的单核细胞分泌大量的IL-6，其作用于血管内皮引起AS。研究显示IL-6是一种具有多效应的细胞因子，促进血小板增多，血液粘稠度增加，血栓形成；还可强烈刺激血小板源性生长因子等促使平滑肌细胞增生，加剧炎症介质的产生，因此IL-6水平的改变可作为日后预测发生冠状动脉事件的客观指标。
3.牙周病对动脉粥样硬化的可能促进作用
牙周病对动脉粥样硬化的促进作用可能有多种方式。目前，牙周微生物及其代谢产物进入血液循环被认为是连接牙周感染和AS的重要启动因素，牙周致病菌及其代谢产物可通过沟内上皮进入全身血液循环，引起宿主自身免疫反应以及分泌多种炎症介质（TNF-α、IL-6、CRP和纤维蛋白原等），这些反应和介质改变了血清中甘油三酯和胆固醇的水平，促进AS的形成、发展。比如刷牙、牙周治疗及拔牙等过程中，牙周致病菌及其代谢产物可能直接播散进入循环系统，定植于粥样斑块中。另有研究显示，牙周炎引起牙齿丧失可能导致饮食结构的改变，其结果影响了动脉粥样硬化相关疾病的危险因素。
