牙齿发育异常是指牙齿数目异常、牙齿形态异常、牙齿结构异常、牙齿萌出与脱落异常。临床常见的牙齿形态异常有：畸形牙尖、畸形牙窝、过小牙、过大牙、双牙畸形和牙髓腔异常等等。球形牙齿是一种比较罕见的牙齿形态异常，1969年Denes和Csiba第一次在一位母亲和他儿子身上发现这种牙齿发育异常，1971年Toledo等发现了来自巴西的三个新的病例，并指出可能与遗传有关，但是这两位作者没有提到与耳聋的关系。
1972年，Levin和Jorgenson在一个家系发现球形牙齿常合并高频感音神经性耳聋，并命名为家族性耳牙发育不良征（familial otodentaldysplasia），后改为耳牙发育不良（otodental dysplasia）。1976年，Witkop等把这种像充气的气球一样的牙齿正式命名为球形牙（globodontia），并提议把球形牙合并高频神经感音性耳聋命名为耳牙综合征（otodental syndrome，ODS）。现综述耳牙综合征的临床特征、诊断、治疗及发病原因，并探讨此类牙齿发育异常今后的研究方向。
1.耳牙综合征的流行病学
耳牙综合征（otodental syndrome ODS MIM166750）是一种非常罕见的常染色体显性遗传疾病，病例多有家族遗传史，偶有个别散发病例，发病率小于1/1，000，000。目前为止仅有十几个家系和散发的病例报道，分别来自匈牙利，英国，巴西，爱尔兰，波兰，澳大利亚，意大利，比利时，土耳其，韩国和中国，由此推断ODS的发病没有地域或人种差别。目前为止中国仅有两例病例报道，未查到中文文献报道。
2.耳牙综合征的临床表现
ODS的主要临床表现有典型的巨大的形态异常的球形牙，多累及尖牙和磨牙（乳牙列和恒牙列都可发生），并伴有高频感音神经性耳聋，有的患者伴有眼部缺损。
2.1口腔颌面部表现：牙齿表型是ODS最典型的临床表现，具有重要的诊断意义。下面从牙齿形态大小、牙齿萌出与脱落、牙齿数目、牙齿结构、牙根发育、咬合关系、颜面形态、组织病理学等方面予以详细阐述。
（1）牙齿的形态、大小：球形牙（globodontia）是ODS最典型最具诊断意义的牙齿表现，累及尖牙和磨牙，乳牙列和恒牙列都可以发生，通常乳牙列情况更为严重。乳尖牙通常呈球形，有一个突出的舌侧隆突，明显大于正常，所以从大小形状很难区分其为乳尖牙还是恒尖牙，继承恒尖牙呈球形，明显大于正常，但有时大小形态正常。
乳磨牙明显大于正常，由多个形态异常球形的突出的小叶组成，发育沟和窝模糊不清，牙尖和发育沟界限消失，发育沟从咬合面中央向四周扩散，有的乳磨牙看起来像南瓜，有的乳磨牙在球形牙尖中央有一锥形牙尖突向咬合面，也有的乳磨牙由看起来像由几个牙尖融合而成。有作者认为巨大的乳磨牙是由乳磨牙和前磨牙牙胚融合而成，依据是这类患者多伴发相应前磨牙的缺失。
恒磨牙呈球形，牙尖、发育沟模糊，球状外形由几个牙尖融合而成，有的大于正常，有的小于正常。前磨牙牙冠呈球形，有圆形的牙尖和凸出的咬合面，前磨牙也可能形态正常但比正常牙小。切牙在乳牙列和恒牙列大小形态正常，仅有个别报道恒切牙呈锥形，小于正常。
（2）牙齿萌出与脱落：乳尖牙和乳磨牙萌出时间明显延迟1～3年，常有病人因在3岁左右乳尖牙或乳磨牙不萌出而就诊，恒牙列萌出时间明显延迟，尤其是侧方牙群，如果前磨牙先天性缺失，乳磨牙可能会滞留。乳磨牙脱落时间晚于正常。
（3）牙齿数目：常见前磨牙先天缺失，Levin等发现29例耳牙综合征患者中有14例前磨牙缺失，共缺失34颗前磨牙，明显高于正常人群先天缺失发病率3-5%的比例。Liu等报导一例乳切牙先天性缺失。前牙区多生牙、过小牙也有文献报道。上下颌乳磨牙区域混合形牙瘤也有报导，其中一例因牙瘤引起面部肿胀、瘘管，牙瘤拔除后肿胀消失。
（4）牙齿结构：尖牙颊面近牙龈处黄白色牙釉质发育不良非常常见。乳磨牙和磨牙的颊面也有釉质发育不良的报导。因此ODS患者容易患龋。也有作者认为ODS患者切牙也并非完全正常，切牙也有釉质发育缺陷。
（5）牙龈：由于牙齿形态不良，口腔卫生不好，牙齿菌斑堆积，牙龈增生，牙龈红肿比较常见。
（6）牙弓发育及咬合关系：大部分ODS患者牙弓发育正常，呈安氏I类关系，但是由于乳磨牙、乳尖牙明显大于正常牙，牙列拥挤比较常见。也有的患者上颌牙弓呈“V”形，上腭高拱，下颌牙弓呈“U”，双侧后牙反牙合，有的前牙开牙合，有的安氏Ⅲ类错牙合。
（7）颜面形态：大部分患者双侧颜面对称，面部比例适中。但有患者呈现长脸面容，鼻孔前倾，人中长，双颊饱满像口腔充满食物，闭唇时口轮匝肌和颏肌呈紧张状态。
（8）X线检查：磨牙区牙髓腔明显增大，呈双髓腔或三髓腔，牙根短小，根管和髓腔内常有髓石是ODS患者X线片的典型表现，其次是前磨牙牙胚缺失、前磨牙形态小于正常，第一恒磨牙阻生和前牙阻生也常被发现。有作者发现前牙区牙釉质厚度正常，但磨牙区牙釉质厚度为正常牙组织的一半。有作者用Micro-CT对拔除的乳磨牙内部结构检查发现：该牙齿牙本质互相融合，牙尖发育沟处的牙釉质发育不良，横断面显示牙釉质厚度明显增加，在融合区域部分牙釉质突入牙本质内并有不规则钙化，根管内有多个髓石。根管系统复杂，主根管与两个额外牙根管系统融合。
（9）组织病理学：Beck-Mannagetta等对ODS患者拔除的患牙进行组织学检查发现：牙釉质、牙本质结构正常，并发现髓腔内有小牙样的髓石。Enright等把拔除牙齿做成磨片发现：牙冠呈球形，巨大的髓腔，异常的牙根形态，牙釉质和牙本质结构正常。Liu等发现左上第一乳磨牙3个牙齿样结构的牙本质融合在一起，髓腔内有髓石，髓腔内有坏死组织，该坏死组织在主根管系统之外，成牙本质细胞呈高柱状并有大量液化改变。
2.2耳部表现：感音神经性耳聋是ODS患者典型的临床表现，常表现为所有频率听力在65dB都有下降，1000Hz频率以上表现更明显。耳聋的发病年龄不一，从婴幼儿时期到中年都有可能。通常耳聋为双侧、进展性，但是一般在35-40岁左右到达平台期，耳聋不再继续进展。语言的发育影响比较轻微，有个别患者有中耳反复发炎，化脓病史。
2.3眼部表现：合并眼组织的缺损（eye coloboma），又被称为眼-耳-牙综合征（oculo-oto-dental syndrome，OODS）。目前文献报导发现仅有一个家系合并有眼部症状，包括虹膜透光缺陷，脉络膜缺损，虹膜缺损，虹膜和脉络膜缺损，视神经乳头缺损，虹膜和晶状体缺损，小角膜，小眼等等。
3.耳牙综合征的诊断、鉴别诊断、治疗与管理
3.1诊断要点：①牙齿表型本身具有诊断意义，临床表现如前所述。②合并1000Hz以上的感音神经性耳聋。③有的患者有眼部缺损。
3.2鉴别诊断：涉及听力丧失和牙齿发育畸形的遗传性疾病有200余种。ODS主要与以下几种疾病鉴别：①常染色隐形遗传的感音神经性耳聋、眩晕与少牙症，主要表现为恒前牙的缺失。②双侧感音神经性耳聋和多个前牙的牙内陷和融合，前牙呈磨牙化倾向，下前牙、尖牙、第一前磨牙都有多个牙尖。③感音神经性耳聋合并眼-面-心-牙综合征，主要表现为面中部发育不足，鼻尖裂成两半，上腭狭窄高拱或腭裂，牙齿萌出延迟，少牙，乳牙滞留等。④牙本质发育不全也与进展性的高频感音神经性耳聋有关。⑤LAMM综合征即感音神经性耳聋合并小耳、小牙症的发病原因与ODS相似，主要是由于成纤维生长因子3（FGF3）基因突变所致。
3.3治疗与管理：ODS的治疗比较复杂并具有挑战性。部分ODS患者牙釉质发育不良再加上牙齿形状不规则，口腔卫生不良，容易患龋，所以定期检查，口腔卫生指导，定期的局部氟化物应用显得尤为重要。其次，如果发生龋齿，可以像正常牙齿一样进行充填治疗，但是由于其根管系统的复杂性，牙髓治疗是相当困难的。Mesaros等展示了一例球形牙的根管治疗的复杂性，并指出预后可能不佳，由于牙齿形态的特殊性，牙髓-牙周联合病变也较常见。第三，多学科联合治疗比如有计划的牙齿拔除、正畸治疗、义齿修复等对ODS患者非常必要。此外，定期的听力检查，如果需要尽早佩戴助听器，将有助于患儿语言的发育，自信心的建立。
4.耳牙综合征的发病原因、遗传学研究现状及今后的研究方向
ODS是一种罕见常染色体显性遗传性疾病，临床表型有一定的多样性，绝大部分牙齿表型合并感音神经性耳聋，也有的仅有牙齿表型，有的仅有耳聋症状。Levin等综合分析一个来自意大利的家系，在六代共119个成员中，33个ODS患者，其中26个患者有典型球形牙牙齿表型合并耳聋，2个患者仅表现为球形牙而没有耳聋，1个小于两岁的患者仅表现为球形牙没有测出耳聋，但随着年龄增长也可能会出现耳聋表现，4个患者仅有耳聋，由此可见ODS临床表型有一定的多样性，作者做了卡方检验支持其遗传方式为常染色体显性遗传。
Santos-Pinto等描述了一个来自巴西的ODS家系，并对先证者和她的儿子、女儿做了追踪观察证实了常染色体显性遗传的遗传方式和遗传表型的多样性，母亲没有耳聋，儿子青春期出现耳聋，女儿自幼耳聋。基因学的研究是我们了解遗传性疾病的有效手段，关于ODS的发病原因、发病机制目前已知的很有限，2002年Vieira等对来自英国的一个合并眼部缺损的OODS家系进行遗传学分析，试图定位该病的候选基因，结果发现OODS的发病可能与染色体20q13.1有关。
2007年Gregory-Evans等对三个不同的耳牙综合征家系做了基因学的研究，包括2002年Vieira研究的家系，发现包含成纤维生长因子3（FGF3）的染色体11q13的微缺失可能与ODS的发病有关，FGF3单倍体剂量不足可能是ODS的发病原因而Fas相关死亡域蛋白（FADD）的单倍体剂量不足与眼部缺损发病有关。因此ODS现在也被称为染色体11q13缺失综合征（Chromosome 11q13 deletion syndrome）。2016年Kim等对一例生长发育迟缓，牙齿萌出延迟但并未检测到耳聋的女婴研究发现在染色体11q13.2-q13.3的区域2.75Mb的片段缺失，其中包括FGF3基因，考虑到耳聋发病年龄的差异性，作者推测后期患者可能会出现耳聋，并且认为染色体11q13的微缺失是该女童的发病原因。
2017年Liu等对一例ODS女童基因学研究发现致病基因FGF3没有扩增，因此推测FGF3单倍体剂量不足可能是其致病原因。成纤维细胞生长因子（FGF）基因家族由至少22种配体编码基因组成，在很多器官如：肢体，中脑，垂体，毛发，皮肤形成过程中有着重要的调节功能。牙齿发育过程中形态的形成和细胞的分化是由口腔上皮细胞和神经嵴来源的外胚层间充质细胞相互作用而成。
Niswander等第一次发现牙齿发育帽状期釉结（牙齿形态形成的调节中心）上FGF4高密度的局限性的表达拉开了FGF家族与牙齿发育关系研究的序幕，随后FGF4、FGF8、FGG9、FGF3、FGF10、FGF7与牙齿发育的关系陆续被发现。在小鼠的研究中发现FGF3在牙齿形态形成过程中FGF3是上皮细胞分化的重要调节因子。Cherles等的研究发现：FGF3基因突变的小鼠所有研究样本有相似的牙齿表型，FGF3基因表达在小鼠牙齿发育中通过控制牙齿大小，调节牙尖数目、位置以及牙尖之间的相互关系来调控磨牙形态。FGF3的剂量多少在哺乳动物牙齿形态发育和进化中起着非常重要的作用。同时FGF3在内耳发育形成过程中也起着非常重要的作用，有人认为FGF3可以诱导耳基板形成耳泡，也有人认为FGF3不一定是诱导耳泡形成所必须，但耳泡继续分化形成内耳精细结构过程中是必须的调控因子。
目前发现FGF3基因突变可以引起LAMM综合征，临床表现为完全性迷路发育异常、小耳、小牙。FGF3和FGF4基因的微重复可能与牙瘤-吞咽困难综合征（odontoma-dysphagia syndrome）有关，表型涉及：牙发育不良、少牙、颌骨发育不良、牙瘤、吞咽困难和食道狭窄等。也有研究发现FGF3和FGF4基因微重复和颅缝早闭相关。而ODS是由于FGF3单倍体剂量不足而引起。由此可见FGF3基因的不同病变类型：突变、单倍体剂量不足、微重复所引起的牙齿表型、耳的表型以及其他组织器官表型完全不同，因此对于口腔医务工作者来说，FGF3如何精确调控牙齿的发育分化、牙齿的形态形成、牙齿的萌出与脱落等等将是我们今后研究的方向。
综上所述，本文综述了耳牙综合征这种罕见牙齿形态异常的临床特征、诊断、治疗和发病原因及今后的研究方向，希望对牙科医生尤其是儿童牙科医生了解这种牙齿发育异常能有所帮助。
