牙周病包含一系列发生于牙周支持组织的慢性炎性疾病，是最常见的口腔疾病之一。牙周病多由以菌斑生物膜形式存在的革兰阴性厌氧菌感染引起，其主要临床表现为深牙周袋的形成与牙槽骨的破坏，最终导致牙齿松动脱落。在牙周病的发生发展过程中，细菌及其毒性产物与牙周组织产生的炎症介质均可进入全身血液循环，从而将牙周局部的感染扩散至全身，导致菌血症或内毒素血症并加重机体炎症负担。因此，牙周病在系统性疾病的发生和发展中发挥重要作用，与全身多个系统疾病相关。
慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）是各种原因引起的肾脏结构或功能异常≥3个月，包括出现肾脏损伤标志或有肾移植病史，伴或不伴有肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降，或不明原因的GFR下降（<60mL/min/1.73m2）超过3个月，是一种严重威胁人类生命健康的常见慢性疾病。CKD的全球患病率达8%~16%，并且逐年升高。
既往研究表明，与一般人群相比，CKD患者死亡风险显著增高。据估计，到2030年CKD将成为全球第十三大死因，但其病因复杂，发病机制尚未明确，缺乏明确的治疗方案，且公认的危险因子如高血压、糖尿病、高脂血症与贫血等已不能完全解释日益增高的死亡率。因此，研究CKD的发病机制与新的危险因素，为CKD的治疗及预防提供理论依据尤为重要。近年来有越来越多的证据显示牙周病与CKD存在紧密关系，但对具体的相关机制尚不明了。本文对近年来关于牙周病与CKD的关系及可能的关联机制等相关研究进行整理并综述，旨在为二者的联合防治提供新的思路及理论依据。
1.牙周病与CKD的关系
1.1CKD患者的牙周病发病率更高
与一般人群相比，CKD患者罹患牙周病的风险更高，各项牙周病的临床指标也更严重。Oyetola等对尼日利亚90例CKD患者与90名未患CKD的健康者进行分组对照研究发现，有52%CKD患者并发牙周炎，而仅有11.1%的未患CKD健康者患牙周炎。Sharma等对英国西米德兰兹郡500例CKD患者进行队列研究发现，这部分人群慢性牙周炎（chronic peridentitis，CP）发病率与严重程度均较一般人群高，仅有一小部分牙周健康状况良好。
Parente等进行病例对照研究发现，与健康对照组相比，CKD患者牙周袋探诊深度更大、牙龈出血指数显著增高、临床附着丧失更严重。Iwasaki等以基于胱抑素C的肾小球滤过率（cystatinC-basedeGFR，eGFRcys）作为衡量肾功能的指标，研究发现eGFRcys值越低，患者罹患牙周病的风险越高。不仅如此，CKD造成的牙周健康状况恶化在接受透析的患者中更为显著。Gautam等对209例正在接受透析治疗的终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）患者进行横断面研究，结果显示，44.2%的患者都观察到了牙周病的发生。
Chhokra等对40例血液透析患者进行牙周检查，结果发现，透析组口腔卫生简化指数、牙龈出血指数、牙周袋深度及附着丧失程度均较对照组严重。Zhao等进行的病例对照研究结果显示，与一般人群相比，接受血液透析患者的牙周炎病情更严重，牙槽骨吸收程度显著增高。Tawfig等将120例肾病患者分成透析前、透析中与肾移植3组，并与30名健康者进行横断面对比研究，结果显示，牙周病的发病率及严重程度在透析患者中最为严重。
1.2牙周病与CKD的不良预后相关
牙周病亦对CKD的发生发展及其严重程度产生显著影响。针对不同人群的研究均表明，重度牙周病患者罹患CKD的风险更高，可达到一般人群的2倍、4倍甚至5倍。Chang等基于对2831例患者的研究提出，深牙周袋是肾功能衰退的重要危险因素。Ricardo等进行的前瞻性观察研究表明，牙周病在CKD患者中的患病率更高，且相较于没有牙周病的患者，合并牙周病与CKD患者的死亡率上升35%。
Sharma等的研究结果显示，在校正了所有混杂因素之后，CKD合并牙周炎组患者的10年病死率比单纯CKD组患者高9%。在巴西的一项前瞻性研究中，对122例进行过牙周检查的血液透析患者随访了60个月，发现牙周炎患者比未患牙周炎患者的死亡风险更高，但牙周治疗可降低此风险。胱抑素C可作为早期肾损伤的标志物之一。Sharma等将研究对象分为牙周健康组、牙周治疗组、牙龈炎组与CP组，发现患者龈沟液及血清中的胱抑素C浓度在CP组最高，其次是牙龈炎组和牙周治疗组，而在牙周健康人群中最低。
1.3牙周治疗对CKD有改善作用
近年来已有多项不同研究证实，牙周干预治疗可对全身炎症反应水平产生积极影响，这使得通过早期治疗牙周病减轻炎症负担、延缓CKD进程成为可能。Siribamrungwong等对32例患有牙周病的透析患者进行前瞻性队列研究表明，牙周治疗后患者血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平从2.93mg/L下降至2.21mg/L，反映了全身炎症程度降低。
Yazdi等对77例接受透析治疗的CKD患者进行牙周状况评估，并对伴牙周炎的患者进行基础牙周治疗8周后，发现血清CRP水平显著降低。刘涛等选择持续性血液透析患者85例并匹配同等数量对照组，对透析组中30例患有中重度牙周炎者实施牙周非手术治疗，结果显示血清超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平在治疗1、3个月后较治疗前均明显降低，提示牙周非手术治疗可改善血液透析伴牙周炎患者的炎症状态。还有研究显示，牙周治疗可显著降低透析患者住院期间感染性疾病（如感染性心内膜炎、肺炎、骨髓炎等）的发生风险。进一步研究发现，牙周治疗可对CKD的严重程度以及治疗进展均可产生积极影响。
Lee等使用健康保险数据进行队列研究，将177320例无ESRD的牙周病患者分为牙周手术治疗与无牙周手术治疗两组，追踪结果显示，1997—2009年间牙周手术治疗组患者的ESRD发病率比无牙周手术治疗组患者低37%，且牙周手术治疗带来的肾脏功能改善随着年龄增加而逐渐增强。Fang等进行的临床随机对照试验显示，接受牙周治疗的CKD患者血清铁蛋白、血清白蛋白、肌酐及血清尿素氮等的含量均显著下降。非对称性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）是一种自然存在于机体组织和细胞中的氨基酸，可作为肾功能衰退的生物标志物。
Almeida等对26例患有重度牙周炎的CKD患者进行治疗后发现，牙周状况的改善不仅使ADMA水平明显下降，GFR水平也得到显著提升。目前，牙周检查通常并不作为CKD患者医疗评估的一部分，但既然牙周病可较容易地通过治疗而改善，并且对延缓肾脏功能衰竭起到积极作用，牙周检查与治疗将来应作为CKD患者治疗方案的重点内容之一。
2.牙周病引发或加重CKD的可能机制
对于多因素影响的CKD而言，很难确定牙周病在其致病机制中发挥的具体作用，但大量的研究结果提示牙周病原体、炎症状态与氧化应激反应可能在其中发挥重要作用。
2.1牙周病原体
牙周病是多种微生物感染引发的慢性炎症性疾病，致病原包括牙龈卟啉单胞菌、伴放线聚集杆菌、齿垢密螺旋体、微小微单胞菌和福赛坦氏菌等。对于重度牙周病患者，常规的牙周治疗（拔牙、牙周基础治疗与牙周手术治疗等）甚至刷牙和使用牙线都有可能使牙周致病菌及其毒力因子进入全身循环，造成一过性菌血症或内毒素血症，从而对全身系统性疾病造成影响。研究发现，CKD患者与非CKD患者体内的牙周致病菌及其毒力因子存在显著差异。
Ismail等对70例伴有不同程度牙周炎的CKD患者进行龈下细菌检测，发现了包括牙龈二氧化碳噬纤维菌、微小消化链球菌、具核梭杆菌、齿垢密螺旋体、中间普氏菌、福赛坦氏菌与牙龈卟啉单胞菌等在内的多种牙周致病菌；随后建立多重变量模型进行分析，结果显示，福赛坦氏菌是CKD患者发生牙周炎的危险因素之一。Schmalz等对35例血液透析患者和35例肾移植患者进行口腔检查，发现微小微单胞菌和牙龈二氧化碳噬纤维菌在透析患者中的检出率明显增高。
Araújo等还发现，随着透析时间延长，CKD患者的牙周微生物多样性发生改变，局部生态稳定性减弱，从而为牙周致病菌的定植创造了有利条件。Bastos等将CP患者分为伴CKD透析前组、伴CKD肾移植组与不伴CKD的对照组，对各组患者的龈下菌斑进行检测，结果显示，牙龈卟啉单胞菌、福赛坦氏菌与齿垢密螺旋体在伴CKD透析前组与伴CKD肾移植组中检出率更高。上述研究说明，CKD患者体内牙周病原菌的检出率明显增加，但其损伤肾脏的具体机制尚不明确，可能与细菌及其毒性产物引起宿主免疫和炎性反应并造成内皮损伤有关。未来还需要严谨设计的前瞻性研究及具有高度代表性的动物实验来阐明驱动发病过程的机制，以明确二者在细菌感染方面的相关性。
2.2炎症介质
牙周病与CKD具有相似的炎症免疫反应。据估计，重度牙周炎患者牙周袋内的溃疡面积总和可达72cm2，而且因牙齿松动、咀嚼等因素的影响，此炎症状态更为持久。大量炎症介质如CRP、白介素（interleukin，IL）-6和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）等可通过牙周袋溃疡不断进入血液循环系统，扩散至其他远隔器官，增加全身的炎症负荷。
Niedzielska等将49例CKD患者根据口腔病理状况分为4组（根管治疗后无根尖炎症组、牙髓坏死组、无症状根尖炎症组与牙周病组）并进行临床检查，发现牙周病组患者血清炎症因子水平明显增高，其中IL-6与TNF-α是CKD患者牙源性炎症的敏感指标，并提出牙周炎症与坏死牙髓是CKD患者炎性介质的重要来源。临床研究也证实了炎症在CKD发病中的作用。
Ogita等研究表明，ESRD患者不管是接受透析治疗还是非透析治疗，其血清中CRP含量都会出现一定程度上升。Zhang等进行的病例对照研究结果显示，CKD患者血清hs-CRP浓度明显升高，且牙周病可使升高幅度进一步增大。Cohen等对243例部分肾切除患者进行的回顾性研究表明，血清hs-CRP上升可导致GFR与清蛋白显著下降，并加重肾脏损伤程度。
Kang等也认为hs-CRP水平与肾功能不全有关。一项前瞻性研究表明，CRP水平升高是CKD进展的独立危险因素。IL是一种多功能炎症因子，可调节急性期蛋白质分泌并促进炎性介质的释放，其浓度可反映牙周病变状态。
Ionel等发现，大鼠牙周临床和组织病理学表现与全身炎症反应程度显著相关，且在病变进展过程中，大鼠血清IL-6浓度不断升高。许多研究进一步证实，高浓度IL也会对肾脏组织造成损害。例如，IL-4、IL-13可与肾小球足细胞上受体结合，进而影响足细胞功能和滤过膜通透性，导致蛋白尿的产生；血清IL-18水平也与尿β2微球蛋白（肾小管间质损伤的标志物之一）的分泌呈正相关。
2.3氧化应激反应
近期研究表明，牙周病患者体内的氧化应激反应程度明显增高，血清、唾液与龈沟液中的活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平上升，并且与临床严重程度、牙周临床指数相关。Liu等选取31项相关研究进行Meta分析，结果显示，牙周病患者外周血中丙二醛和一氧化氮水平高于正常组。Oktay等通过对大鼠接种牙龈卟啉单胞菌诱导建立牙周炎模型，发现牙周炎模型大鼠的氧化应激指数是正常组的5倍。Tamaki等发现，牙周炎患者血清ROS水平升高，与牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌以及侵蚀艾肯菌的IgG抗体水平呈正相关，且高水平活性氧物质是牙周炎患者探诊深度与附着丧失的危险因素。
有研究还表明，牙周组织中的脂质过氧化物大量释放入血可导致大鼠心肌细胞的DNA氧化损伤，脂质过氧化物也可促进炎症因子的产生。氧化应激状态的改变也是导致肾脏损伤及进展的重要机制之一。Kim等研究认为，高血糖环境下，肾小球系膜细胞8-羟基脱氧鸟苷等氧化损伤指标水平显著升高，系膜细胞凋亡增加。
Qian等用过氧化氢刺激肾小管上皮细胞发现，细胞中坏死性凋亡蛋白表达升高，而具有抗氧化作用的蛋白表达降低，肾小管细胞的坏死性凋亡也显著增加。还有学者指出，氧化应激也可能会诱导血管内皮的通透性增加，使血浆蛋白、炎症蛋白和其他大分子物质均可能透过血管内皮，从而更进一步加重全身系统性炎症反应。
3.结语
现有的流行病学证据已经表明，牙周病患者较一般人群的肾脏功能损害更为严重，因此有必要认识到牙周病不仅是口腔局部的问题，而且与肾功能健康密切相关。在CKD的治疗过程中应考虑到牙周状况改善带来的积极作用，从而将牙周治疗作为常规治疗方案之一，牙周科医生也应更加重视牙周病对于患者肾功能的潜在危害。但现有证据多为病例对照研究，缺乏随机对照试验等重要文献支持，因此尚不清楚牙周病与CKD的发生、发展是否有直接的因果关系，更有研究认为两者之间不存在明确关联。今后需要进行更多设计严谨的干预性实验以及大样本的前瞻性队列研究，通过长期的观察追踪以确证二者之间的关联性，从而为通过预防和控制牙周病来改善CKD提供理论和临床依据。
