慢性牙周炎与口腔扁平苔藓相关性研究进展

2020-8-10 16:08  来源:口腔医学
作者:邱澈 宋忠臣 阅读量:7675

    慢性牙周炎(chronic periodontitis,CP)是以菌斑为始动因子的牙周支持组织的慢性感染性疾病,常造成牙周支持组织的破坏,最终可导致牙齿松动脱落,国内外均有研究显示慢性牙周炎是成年人失牙的主要原因。CP不仅影响牙周健康,也会影响口腔其他疾病。近年来,有研究表明CP与口腔口腔扁平苔藓关系密切。

    口腔扁平苔藓(oral lichen planus,OLP)是发生于口腔黏膜最常见的疾病之一,世界卫生组织(WHO)将其定义为癌前状态(precancerous lesion),并根据不同临床表现分型,其中糜烂型口腔扁平苔藓(erosive oral lichen planus)为常见类型之一,临床上多表现为口内黏膜白色或灰白色网状条纹样改变,条纹间黏膜充血、糜烂,导致局部刺激性疼痛,故也被认为最具有癌变特性的一种类型。

    CP与OLP均好发于中老年人群,在发病机制上都与微生物感染、免疫因素、遗传基因、精神状况等有关。近年来众多临床研究表明牙周局部刺激因素影响OLP的治疗效果,且有效的牙周治疗对OLP的疗效有着积极作用,同时OLP(尤其是糜烂型OLP)对患者造成的疼痛与恐惧阻碍了患者正常的牙周维护,二者可相互作用、互相影响。本文拟从流行病学、发病机制及临床治疗方面对CP与OLP的相关性研究进行综述。

    1.CP与OLP的流行病学相关性

    第三次全国口腔流行病学调查结果显示,我国超过85%的人群有不同程度的牙周病,牙周健康率仅14%。全球性的调查分析结果显示成年人的CP发病率随着年龄增长而增高。OLP的患病率为0.1%~4.0%,在口腔黏膜疾病中居第二位,好发于30~60岁的中年人群。大量流行病学证据表明CP与OLP具有一定相关性。

    Rai等研究显示OLP患者的牙龈指数(gingival index,GI)、Russell's牙周指数(periodontal index,PI)及探诊出血(bleeding on probing,BOP)比率均高于健康对照组,表明OLP患者的牙周状况较健康组差,并认为糜烂型OLP患者往往更易患CP。因糜烂型OLP具有难愈性且常产生刺激性疼痛,使得这类患者难以坚持进行正常的口腔卫生维护和定期的口腔检查,菌斑与牙石长期在口内堆积,最终增加CP发病率或加重已有的牙周病损。Ramón-Fluixá等对比了90名OLP患者与52名健康受试者的菌斑指数(plaque index,PI)、简化牙石指数(simplified calculus index,CI-S),结果发现糜烂型OLP患者拥有更高的PI和CI-S,且PI与CI-S的高低与OLP的病损面积成正相关。

    陈小凤等对766例口腔黏膜病患者进行牙周健康状况调查,结果显示OLP患者的CP患病率为92.80%,远高于健康受试者的CP患病率,表明绝大多数OLP患者牙周状况欠佳。López-Jornet等也研究发现OLP患者的牙周状况相比健康受试者差。Azizi等发现患有牙龈OLP患者的牙周健康状况明显较健康受试者差,并认为牙龈病损导致的低效口腔卫生维护是产生CP的主要原因,此外牙龈OLP造成的疼痛不适使患者不愿进行定期的牙周治疗。因此,从流行病学角度可以看出,OLP患者的牙周健康状况普遍欠佳,且患有糜烂型OLP患者拥有更高的牙周临床指标(菌斑指数、牙龈指数、龈沟出血指数、牙石指数等),因此糜烂型OLP患者的牙周病患病风险也相应增加,而原因可能在于糜烂型OLP产生的疼痛及患者的恐惧心理使患者疏于维护口腔卫生,从而增加CP的患病风险。

    2.CP与OLP的相关性机制

    2.1免疫机制相关性

    众多国内外研究表明CP与OLP在免疫机制上密切相关,而T细胞介导的免疫应答则是二者发病机制的中心环节。在OLP的发病机制中,最初角质形成细胞因某种未知的抗原而作为靶细胞受到攻击,并通过趋化因子吸引免疫细胞聚集。随后树突状细胞增加并呈递抗原活化CD4+T细胞,活化的CD4+T细胞还可通过分泌各种细胞因子促进CD8+T细胞等免疫细胞活化增殖,增殖活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞即可通过各种细胞因子和基质金属蛋白酶(MMPs)等途径促进角质细胞凋亡,造成OLP病损。

    而在牙周炎的发病机制中CD4+T细胞影响巨大。在牙周菌斑微生物引起组织炎症后,初始淋巴T细胞在炎症微环境中接收到树突状细胞等抗原呈递细胞的刺激信号后开始向Th1、Th2、Th17和Treg等CD4+T细胞亚型分化,继而通过分泌各种细胞因子直接或间接地造成牙周组织损伤。Th17细胞与Treg细胞均属于CD4+T细胞亚群,Th17/Treg平衡在维持机体免疫应答、防止自身免疫性疾病的发生中起着重要作用,而Th17/Treg失衡则会引起一系列的免疫病理反应。

    Wang等测定CP伴OLP患者、单纯OLP患者、单纯CP患者及健康受试者血清与组织局部Th17细胞相关因子IL-17与IL-23的表达情况。结果表明IL-17的表达水平在CP伴OLP患者中明显高于单纯CP、单纯OLP患者与健康受试者,且IL-17在CP伴糜烂型OLP患者血清中浓度高于单纯糜烂型OLP患者。同时,CP伴OLP患者、单纯OLP患者与单纯CP患者组的血清IL-17与IL-23表达水平与各项牙周临床指标(探诊深度、附着丧失、菌斑指数、牙龈指数)呈正相关。表明Th17相关细胞因子在CP与OLP发生的免疫机制中均参与免疫平衡的调节且成为二者间相互作用的纽带。

    IL-35作为免疫抑制性细胞因子可由CD4+T细胞亚群的Treg细胞直接分泌,通过抑制T细胞增殖阻止炎症进一步发展,控制疾病进程。Wang等通过对健康组、单纯CP组、单纯OLP组、CP伴OLP组血清与龈沟液中IL-35表达水平进行研究,发现单纯CP组及单纯OLP组患者血清及龈沟液IL-35浓度显著高于健康对照组,且CP伴OLP组患者血清与龈沟液IL-35浓度均显著高于患单一病组,同时IL-35浓度还与各项牙周临床指标(探诊深度、临床附着丧失、牙龈指数、龈沟出血指数)成正相关。这提示CP与OLP相互作用加速了炎症进程,IL-35浓度水平较单纯CP及单纯OLP组显著提高。MMPs是一种蛋白溶解酶家族,主要降解胞外胶原基质成分而造成牙周组织的破坏。

    Ertugrul等通过检测龈沟液及牙龈组织中MMP-1、MMP-9、TIMP-1的表达水平,发现伴有OLP的CP患者其龈沟液及牙龈组织中的MMP-1、MMP-9较单纯CP患者显著上调,TIMP-1(MMP抑制剂)水平明显下降,且糜烂型OLP患者的变化更为显著。因此,可以认为OLP通过上调MMPs水平加速了CP进展。综上所述,T细胞介导的免疫应答,尤其是CD4+T细胞及其亚群在CP与OLP的免疫发病机制中均占有主要地位,且在二者的免疫关联机制上发挥重要作用。

    2.2微生物相关性

    CP是由牙菌斑微生物引起的感染性疾病,而OLP与牙周致病菌的相关性近年来也逐渐受到关注。Ertugrul等通过聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)方法进行半定量检测来比较CP伴OLP患者与单纯CP患者龈下牙菌斑中伴放线聚集杆菌、牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌、福赛坦氏菌和齿垢密螺旋体等牙周致病菌的构成比,结果显示CP伴OLP患者牙周致病菌的百分比分别为18.5%、85.1%、81.4%、88.8%和74%,远高于单纯CP组的7.6%、50%、46.1%、73%和57.7%,且与CP进展相关的革兰氏阴性厌氧菌如牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌与福赛坦氏菌的比例上调最为明显。

    Ertugrul认为这可能与OLP患者因疼痛与局部出血而不能维持良好的口腔卫生习惯有关。另有学者认为存在于口腔组织细胞内的细菌可通过触发T细胞介导的免疫应答而引发OLP,通过核酸分子杂交、免疫组化和焦磷酸测序分析OLP患者的病灶局部致病菌证实了这一观点。分析结果显示在OLP病灶局部上皮层与固有层中存在丰富的细菌,且与浸润的CD3+、CD4+和CD8+T细胞水平呈正相关。同时对比OLP患者与健康组受试者的黏膜微生物,结果显示OLP患者的黏膜上皮中CP相关细菌如牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌和齿垢密螺旋体的数量增加。

    此外,Yun等研究证明了牙龈卟啉单胞菌、血液链球菌、格氏链球菌能够损伤上皮物理屏障,被内化到上皮或T细胞中而诱导相关趋化因子产生,从而引发OLP。因此可以认为牙周致病菌参与了OLP的发病且可能加重OLP的病情进展,同时OLP的发生又造成了局部牙周菌斑微生物的堆积,形成恶性循环。许多学者认为幽门螺杆菌可能存在于口腔中并参与口腔疾病的发生发展。Kazanowska-Dygdala等通过DNA分离与扩增技术检测OLP患者与健康受试者口腔中的H.pylori,发现23.6%的OLP患者口腔中存在H.pylori,而健康组中未检出。

    进一步检查OLP组中检出和未检出H.pylori患者的牙周健康状况,结果显示H.pylori阳性患者的各项牙周临床指数(探诊深度、探诊出血比率、邻面菌斑指数)较高,说明口腔内的H.pylori可能促进OLP的发生的发展,且OLP的发生进一步影响了局部牙周健康。

    2.3遗传因素相关性

    CP和OLP都与遗传因素可能有着密切联系,已有的研究表明白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-10(IL-10)、γ-干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、人类主要组织相容复合体HLA基因复合体与CP和OLP密切相关,且人类的基因多样性也决定了CP和OLP与遗传因素的关系不可分割。

    卢恕来等根据TNF-α的308位点基因多态性影响基因表达,继而影响TNF-α产量的特点,通过分析的等位基因频率与基因型,发现携带A等位基因患糜烂型OLP危险高健康者2.376倍,TNF-α-308TNF2(GG+GA)患糜烂型OLP危险性高TNF12.267倍,提示TNF-α-308位点的A等位基因可能是加重OLP局部炎症危险因子。而Ding等对46名学生进行基因分析后发现,TNF-α的308位点G/AAA基因序列与CP和侵袭性牙周炎的发病风险有关,同时在TNF-α的863C/A位点单独携带AA基因的亚洲人CP发病风险明显提高。说明TNF-α的基因多样性和等位基因,特别是308位点A碱基的数量和排列与CP和OLP的发病不可分割。

    Lu等研究了IL-4研究了基因多样性与等位基因表达在OLP中的作用,发现IL-4-590位点为C/C基因型在非糜烂型OLP患者中出现的频率明显高于正常组,且IL-4-1098位点为G/G基因型在OLP患者中出现的频率为正常组的6倍,说明IL-4的基因多样性与OLP有着密切联系。而Bartova等用不同牙周致病菌(伴放线聚集杆菌、牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌、福赛坦氏菌)分别对IL-4-590位点不同表型的CP患者与健康受试者的外周血单核进行体外刺激,结果显示在同种细菌作用下IL-4-590位点C/C突变基因型的CP患者外周血单核细胞对刺激因素更加敏感且促炎细胞因子分泌增加,抗炎细胞因子发生抑制,不利于局部炎症的控制。因此IL-4基因590位点不仅影响局部慢性牙周炎症,还与OLP的发生及严重程度相关。

    2.4其他相关性因素

    除免疫因素、微生物因素及遗传因素外,CP与OLP在精神心理因素、微循环障碍因素等方面均有一定相关性。有研究表明精神压力会加重CP和OLP,已患有CP与OLP的患者在精神紧张后会导致病情加重。Chen等的调查结果显示77%的受试者会因情感压力及焦虑加重OLP病情,如发生局部病变的溃疡、糜烂。周淳等研究也表明情绪波动、焦虑者,OLP糜烂发作的风险显著增加,提示心理压力是OLP病情加重、恶变可能增加的因素之一。同时OLP患者常有继发性身心反应,多数人存在一定的人格偏倚,发生抑郁、焦虑症等身心疾病的患病率升高。

    Jaiswal等研究结果表明精神压力与血清皮质醇浓度程正相关,且精神压力与血清皮质醇浓度均与CP的严重程度成正相关,这说明精神心理改变是CP的危险因素之一。因此精神心理因素是CP和OLP的共同危险因素,且OLP继发的精神心理状况还可能会进一步影响牙周健康。微循环障碍主要表现为微血管形态改变,毛细血管扩张、血流流速减慢及局部淤血,造成组织的缺血缺氧。

    Lucchese等利用毛细血管镜在体内捕获毛细血管图像,比较OLP患者与健康受试者的口腔毛细血管结构,结果显示OLP患者病变局部的毛细血管较健康受试者结构明显改变,其扩张淤血者显著高于对照组。而Krechina等同样利用毛细血管镜检查方法评估CP患者的微血管形态特征、血流速度及毛细血管网密度,结果显示CP患者较健康受试者局部牙周组织毛细血管明显扩张、血流速度减慢,毛细血管网密度增加。此外,高血压、糖尿病和心脑血管疾病等全身系统性疾病可能加重全身的微循环障碍。因此,微循环障碍及全身系统性疾病是CP和OLP的重要危险因素,且CP与OLP可能通过局部微循环的改变互相影响。

    3.CP与OLP的临床治疗相关性

    CP与OLP均属于慢性炎症性疾病,局部病原菌感染是CP与OLP的共同病因之一,且临床上OLP患者常伴有CP的发生。故临床上对OLP患者辅以牙周基础治疗,维护良好的口腔卫生被认为是提高OLP临床疗效,缩短OLP病程,减少复发的有效方法。李娟等运用牙周基础治疗联合局部药物治疗糜烂型OLP,临床结果显示试验组(牙周基础治疗+药物治疗)疗效评价有效率明显高于对照组(单纯药物治疗),说明牙周基础治疗有助于充血糜烂的消退、减轻疼痛、减少甚至消除病变处白色条纹。

    Gambino等联合龈上洁治与低功率激光疗法治疗牙龈部OLP,发现牙周基础治疗能帮助减轻疼痛症状且两周内疗效显著。Salgado等证实对牙周菌斑的控制可以减轻OLP患者的疼痛症状,这有利于安抚患者的恐惧心理,在精神心理上还可降低OLP的癌变几率和慢性牙周炎的复发。Stone等通过对82位患者口腔扁平苔藓患者进行为期20周的随机对照试验,对试验组受试者增加使用电动牙刷及牙间隙刷,而对照组受试者维持原口腔卫生习惯,20周后的评估结果显示试验组的菌斑指数显著降低,且OLP的疼痛明显减轻。

    4.小结

    越来越多的研究表明CP与OLP密切相关,二者在临床上相互影响,在发病机制上更是相互联系。目前已有研究表明牙周干预可视为控制OLP发展的一种辅助治疗方式,但尚缺少远期疗效的报道。同时,在CP和OLP在发病机制和危险因素方面的可能相关性虽已有大量报道,在免疫因素与微生物因素方面的机制相关性也已被初步证实,但在精神心理因素、内分泌因素和遗传因素方面的直接联系尚未报道,因此对二者的相关性及机制有待进一步研究。

编辑: 陆美凤

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