口腔黏膜下纤维化（oral submucous fibrosis，OSF）是一种慢性进行性，具有癌变倾向的口腔黏膜疾病，WHO将其列为癌前状态。OSF病因不明，普遍认为由多因素导致，在槟榔果咀嚼者中发病率较高。主要临床症状为口腔黏膜逐渐发白和变硬，导致开口受限。药物治疗为OSF常用治疗方式，目前在国内丹参联合糖皮质激素广泛应用于OSF临床治疗，糖皮质激素可抑制炎症介质释放及成纤维细胞增殖。
丹参能抑制胶原形成，促进病理性胶原降解及局部病变部位血管新生。但糖皮质激素无法逆转纤维组织异常沉积和恢复口腔黏膜弹性，过度或不适当地应用会产生不良反应及糖皮质激素抵抗。本文对近十年来出现的一些新的，可替代的治疗药物进行一综述。
1.免疫制剂
1.1秋水仙碱（colchicine）是一种从秋番红花中提取的生物碱，可抑制胶原合成和增加胶原水解活性。Daga等比较口服秋水仙碱片联合局部注射透明质酸酶与秋水仙碱片联合曲安奈德在OSF中的疗效，结果发现前者在提高张口度、改善烧灼感方面效果较好且无明显副作用。Krishnamoorthy等比较口服秋水仙碱联合注射透明质酸酶与交替注射透明质酸酶、醋酸氢化可的松在OSF患者中的疗效，发现两组烧灼感均得到缓解，秋水仙碱联合透明质酸酶治疗效果优于对照组。每天2次口服0.5mg秋水仙碱为推荐剂量，此剂量下治疗效果显著且没有不良反应。
1.2胎盘提取物（placental extract）含有多肽、氨基酸及泛素样蛋白等多种生物活性成分，具有抗炎、促进血管生成作用。Shah等研究中实验组注射胎盘提取物+地塞米松，对照组注射透明质酸酶+地塞米松，结果两组患者张口度及烧灼感均得到明显缓解，两组治疗效果相当。
2.血管扩张剂
2.1已酮可可碱（pentoxifylline）是一种甲基黄嘌呤衍生物，具有免疫调节、抗炎作用。OSF患者口服已酮可可碱推荐剂量400mg/次，3次/d。Sadaksharam等发现口服已酮可可碱与局部注射地塞米松+透明质酸酶相比，已酮可可碱耐受性更好，可作为禁忌症或耐受性不佳的局部类固醇的替代药物。
Mehrotra1等将已酮可可碱与安慰剂比较，结果发现已酮可可碱更有效且无明显副作用。Prabhu等发现常规治疗（局部皮质类固醇、透明质酸酶和胎盘提取物）联合已酮可可碱与仅接受常规治疗相比，发现已酮可可碱在组织学水平上确实可使血管舒张，但需要在样本量较大的情况下进一步评估。
2.2瑞巴派特（Rebamipide）又名瑞巴匹特，是喹诺酮的氨基酸衍生物，最初为治疗胃溃疡的药物，具有抗炎活性。Baptist等将瑞巴派特与倍他米松比较，结果表明瑞巴派特可明显改善烧灼感，可用于治疗烧灼感明显的OSF患者。
2.3异舒普林（isoxsuprine）又名异克舒令、苯氧丙酚胺。具有舒张血管平滑肌及子宫平滑肌作用。Bhadage等将患者随机分为3组，A组口服异舒普林，B组局部注射地塞米松+透明质酸酶以及C组安慰剂，3组均进行物理训练。结果表明A、B两组联合物理治疗可有效地缓解OSF症状，异舒普林有望成为治疗OSF新的候选药物。
3.抗氧化剂
3.1番茄红素（lycopene）是一种从番茄中提取的强抗氧化剂，番茄红素没有维生素A原活性，但在单态氧下的物理猝灭速率常数几乎是β-胡萝卜素的2倍。Johny等将患者分为3组，A组口服番茄红素，B组番茄红素联合注射透明质酸酶以及C组安慰剂，结果显示A、B两组均明显缓解临床症状，番茄红素作为一种纯口服给药方式，在短时间内疗效可靠。
Saran等比较番茄红素与姜黄素在OSF中的疗效，结果表明番茄红素在改善张口度方面优于姜黄素，而两者在减少烧灼感方面效果相当。Karemore等发现番茄红素与安慰剂相比，番茄红素可显著改善OSF临床症状，具有良好的治疗前景。
3.2姜黄素（curcumin）是一种从姜黄中分离出来的多酚化合物，具有抗氧化、镇痛及抗炎改成等作用。Piyush等随机对照实验中A组口服姜黄素片，B组口服番茄红素胶囊以及C组安慰剂胶囊，结果发现A、B两组与安慰剂组相比，临床表现均有统计学意义上的改善，姜黄素和番茄红素的治疗效果几乎相同。
Hazarey等发现口服姜黄素片与局部涂擦丙酸氯倍他索软膏相比，姜黄素可明显改善张口度，具有良好的治疗前景。根据循证医学制定的OSF治疗方案中，姜黄素推荐用法为300mg/次，1～2次/d，服用6～8个月。Yadav等比较口服姜黄素与局部注射地塞米松+透明质酸酶，发现姜黄素改善烧灼感及张口度效果更佳，姜黄素可能是治疗OSF的有效药物之一。
Deepa等将患者随机分为3组，A组口服姜黄素胶囊，B组姜黄油以及C组为对照组给予复方姜黄片。结果表明A、B两组可有效改善临床症状，姜黄素胶囊及姜黄油可作为治疗OSF一种有效、经济无创的治疗方法。
3.3大蒜素（allicin）是大蒜中的主要有效成分，具有广泛的抗氧化活性。Jiang等比较局部注射曲安奈德与局部注射大蒜素在OSF中的疗效，结果发现大蒜素在改善张口度及烧灼感等方面表现出更大、更稳定的作用且无明显不良反应。
3.4Oxitard是一种阿育吠陀类药物，产于印度，具有强抗氧化功能。Pital等将Oxitard胶囊与安慰剂比较，发现Oxitard胶囊能明显改善临床症状且副作用小，但其对病变范围大小无明显改善。Pital等将Oxitard胶囊与芦荟凝胶比较，结果表明两者均可视为治疗OSF的有效方案；与芦荟相比，Oxitard在改善开口度、疼痛及吞咽困难方面效果显著。
4.酶类
4.1透明质酸酶（hyaluranidase）是从哺乳动物的睾丸和精液中提取的一种物质，通过透明质酸的水解来改变结缔组织的渗透性。可减轻张口受限，改善疼痛及烧灼感，但效果短暂。在OSF治疗中，它们通常与皮质类固醇共同使用。Daga等研究表明局部注射透明质酸酶联合口服秋水仙碱，可有效改善临床症状，且无明显副作用。
Alora等进行随机双盲实验中A组局部注射透明质酸酶，B组局部注射地塞米松以及C组两者联合注射，结果表明A组效果最显著，透明质酸酶能有效地减少黏膜的紧张度，地塞米松能更好地缓解烧灼感。虽然透明质酸酶和地塞米松的联合使用具有增强作用，但与A组相比，C组改善程度较差，可能是由于联合用药组剂量较低所引起。Singh等比较醋酸氢化可的松联合透明质酸酶与曲安奈德联合透明质酸酶治疗OSF疗效，发现两组在改善临床症状，组织病理学方面差异无统计学意义。但曲安奈德组就诊次数少，费用低廉且无副作用。
4.2胶原酶（collagenase）是一种溶酶体酶，可分解Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原，这是纤维性疾病中最丰富的胶原类型。Lin等将患者分为3组，A组注射PBS做为对照组，B组局部注射曲安奈德以及C组局部注射胶原酶；结果发现胶原酶可显著改善张口度，且黏膜对香料、酸、冷和热的敏感程度显著降低，胶原酶的治疗效果比曲安奈德大约高出5倍。
5.其他
5.1螺旋藻（spirulina）是一种淡水微藻，具有抗氧化、抗炎和免疫调节的特性。Kanjani等将患者随机分为3组，所有患者给予螺旋藻（500mg/次，2次/d）。A组进行张口训练，B组和C组患者分别使用螺纹锥形螺钉和扩口器。结果各组患者临床症状均显著改善，表明患者对螺旋藻及不同物理治疗方式的耐受性较好，扩口器组在改善烧灼感、张口度、舌灵活度等方面效果最为显著。Patil等比较螺旋藻与芦荟凝胶的疗效，螺旋藻对张口度改善效果更好，但两组烧灼感和疼痛感均无明显改善。Mulk等将已酮可可碱与螺旋藻相比，结果表明两者均有良好的治疗效果，螺旋藻效果优于已酮可可碱。Shetty等将两组患者均局部注射倍他米松，实验组口服螺旋藻，对照组安慰剂，结果发现螺旋藻可显著改善张口度及烧灼感。
5.2芦荟（aloe vera）是一种传统的药用植物，具有镇痛、抗炎、免疫调节以及抗氧化等作用。芦荟中的甾醇具有很强的抑制炎症的能力，类似于可的松的作用，且没有任何副作用。Anuradha等观察实验组进食前饮用30mL芦荟汁液，2次/d，并且局部芦荟凝胶涂布，而对照组局部注射氢化可的松+透明质酸酶，补充抗氧化剂3个月。结果发现两组临床症状均有显著改善，芦荟的临床疗效与对照组效果相当。Singh等将芦荟凝胶与抗氧化胶囊比较，发现芦荟在改善灼烧感和开口度、舌灵活度和脸颊灵活性方面效果更好。Sudarshan等比较芦荟凝胶与抗氧化胶囊的疗效，结果发现芦荟在减少烧灼感，改善张口度等方面优于抗氧化剂。
5.3黑茗枯（nigella sativa）具有抗氧化、免疫调节和抗纤维化的特性，黑胡椒能抑制姜黄代谢从而提高姜黄的生物利用度。Pipalia等实验组口服姜黄素+黑胡椒，对照组口服黑茗枯胶囊，3个月后发现两组均能显著改善临床症状，且未见不良反应，实验组总体治疗效果优于对照组。
尽管近年来研究者在分子水平上对OSF发病机制提出新见解，积极探索许多新的替代疗法，中医药治疗也取得一定进展，但OSF治疗仍面临三大挑战，即多因素病因学、复杂的发病机制和治疗不足。目前为止没有一种单一的治疗方案可达到根治的效果。
OSF在临床中的不同阶段，治疗方式也有所不同。对于早期的OSF，停止咀嚼槟榔或药物干预可以减轻或消除口腔黏膜症状。对于中晚期的OSF，为了减轻疼痛感或增加开口度需进行物理或外科治疗。戒除咀嚼槟榔是所有OSF患者的首要任务，同时配合适当的张口训练，避免烟酒、辛辣食物等刺激。现阶段许多临床实验质量较差且缺乏长期的生活质量评估。在未来应鼓励患者参与更多高质量的临床随机对照实验，不断尝试新的治疗药物，以提高OSF治疗效果。
