IgG4 相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一种几乎可累及全身各器官的慢性自身免疫性疾病，表现为受累器官的无痛性持续肿大，多见于胰腺、胆管、唾液腺及泪腺等，临床上常被误诊为肿瘤或慢性炎症而手术，其在人群中的发病率为6/10 万。
IgG4-RD 不同受累器官间存在相似的组织病理学表现，其中约40% 的患者唾液腺不同程度受累，称之为IgG4 相关唾液腺炎（IgG4-related sialadenitis，IgG4-RS）。IgG4-RS 的发病机制尚不明确，可能与自身免疫触发的Th2细胞介导的免疫应答有关。目前关于IgG4-RS 的研究尚处于起步阶段，包括IgG4相关Mikulicz病和IgG4 相关慢性硬化性下颌下腺炎。本文对IgG4-RS 的临床表现、诊断、病理特征及治疗作一综述。
1.临床病理特点
1.1 临床表现
IgG4-RS多见于中老年，无明显的性别差异。朱星昀等在对100 例IgG4-RD 患者的研究中发现：唾液腺和泪腺受累的患者男女比例大致相等，男性患者年龄明显大于女性，而女性泪腺受累显著多于男性。IgG4-RS主要累及下颌下腺，其次是腮腺，舌下腺和唇腺偶有影响，表现为唾液腺和（或）泪腺的单侧或双侧（主要是双侧）无痛性弥漫性肿大，一般持续3个月以上，无压痛，质地中等偏硬，活动度较差。
近一半的IgG4-RS患者伴有唾液腺分泌功能障碍，但口干症状轻于舍格伦综合征且主要见于下颌下腺，一般表现为静止性唾液流率下降，只有非常严重的患者才会表现为刺激性流率下降。在对51 例IgG4-RS 患者的研究中发现：74.5%的患者淋巴结肿大；11例患者抱怨听力下降或听力障碍，其中4例伴有耳鸣，1例CT显示中耳和乳突窦密度增加；30例患者伴有鼻窦炎，其中14 例以鼻窦炎为首发症状。
文献显示约40%的Ⅰ型自身免疫性胰腺炎患者伴有IgG4-RS，70％ 的IgG4-RS 女性患者发现宫颈淋巴结病，IgG4-RS过敏样表现占有较高比例，甚至是首发症状。Cohen 等报告了首例IgG4 相关疾病累及腭腺的罕见病例。综上，当怀疑IgG4-RS 时，需要对患者其他可能受累的部位进行系统检查。
1.2 组织病理学及免疫组化特征
组织病理学是诊断IgG4-RS 的“金标准”。作为舍格伦综合征的诊断依据之一的唇腺活检，可否用来诊断IgG4-RS? 研究显示：下颌下腺活检经常可以发现严重的组织纤维化；1/3的下颌下腺受累的患者存在闭塞性静脉炎。这两种特征在唇腺活检中并不多见，所以目前多采用下颌下腺活检来诊断IgG4-RS。由于腺体深叶病变较轻，故活检一般选择下颌下腺的浅面进。
IgG4-RS 的组织病理学特征：腺泡萎缩，腺小叶结构尚存；淋巴组织浆细胞浸润，淋巴滤泡形成，可见地图样生发中心；闭塞性静脉炎；席纹状纤维化。免疫组化显示大量IgG+和IgG4+浆细胞浸润。
1.3 血清学特征
正常人血清中IgG4占IgG总量的不到10%，参考值为40～1 400 mg/L。大部分IgG4-RS患者血清IgG4浓度升高，但仍有3%～30%的患者IgG4浓度正常，过敏性皮炎、天疱疮、哮喘等疾病也可引起IgG4浓度升高，所以IgG4指标对诊断并不敏感也没有特异性，仅可用来提示IgG4-RD，不能将其作为唯一的诊断标记物。
多项研究显示大多数IgG4-RD患者IgE水平升高，部分患者外周血嗜酸性粒细胞比例增高，故推测其发病机制可能与过敏有关。此外IgG4-RS患者抗SSA/SSB抗体基本阴性，ANA和RF以阴性为主。
1.4 影像学检查及特征
超声表现为受累腺体增大，回声分布不均，呈弥漫性网格状、蜂窝状改变或多灶性团块样低回声区，边界尚清；受累腺体彩色多普勒信号比率增加；此外，超声在动态监测IgG4-RS 的病情变化及在超声引导下穿刺活检等方面也发挥作用。唾液腺造影显示受累腺体腺门前后段主导管扩张，但形态规则，无腊肠样改变，有时可见排空功能迟缓现象。CT显示受累腺体增大，且浅表病变较深部明显；增强CT 可见腺体斑点状密度增高，呈结节状病变，且受累腺体浅面的结节尤其明显。
MRI 在软组织成像方面具有明显优势，在T2 加权成像上表现出中度至低密度肿块样病变或浸润性异常，弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）通常表现为轻度表观弥散系数（apparent dis-persion coefficient，ADC）降低，其程度与组织纤维化程度有关。
2.诊断及鉴别诊断
2.1 诊断
诊断IgG4-RS 应综合其临床表现、组织学特征、实验室及影像学检查结果。目前无论是IgG4相关Mikulicz 病还是IgG4 相关慢性硬化性下颌下腺炎，国际上都缺乏统一的诊断标准。回顾国内外文献关于IgG4-RD 的诊断标准，结合特异性器官，暂拟出IgG4-RS的通用诊断标准：①腮腺、下颌下腺和泪腺中至少两对腺体或单纯下颌下腺对称性持续肿大超过3个月；②血清学：IgG4水平超过1.35 g/L；③组织病理学：密集的淋巴细胞、浆细胞浸润（IgG4+/IgG+＞40%，且IgG4 阳性浆细胞/HPF＞10）；合并典型的组织席纹状纤维化或硬化；闭塞性静脉炎。确诊：满足①+②+③；拟诊：满足①+③；可疑：满足①+②。在诊断之前，需排除累及唾液腺的淋巴瘤、癌症、结节病、Castleman 等疾病。
诊断主要依据IgG4浓度及组织学特征等传统生物标记物，近年来一些新的潜在标记物逐渐被发现。一项回顾性研究显示：血清IgG2水平＞5.3 g/L可提示IgG4 相关性疾病，未来有希望通过联合检测血清IgG4及IgG2水平来完善诊断。根据一项队列研究报告，大多数IgG4-RD患者的红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）和C 反应蛋白水平均升高。此外文献报道PET/CT可以较好区别IgG4-RD与肿瘤的特征，对该病的诊断、治疗和评价具有重要意义。
2.2 鉴别诊断
2.2.1 慢性阻塞性下颌下腺炎
以中青年多见，多为单侧下颌下腺肿胀伴疼痛，进食时症状加重，很少双侧同时受累。患者常有涎石症或腺体导管机械性损伤史，超声检查可见导管内高密度结石影，结石后段导管扩张，血清学检查IgG4 指标未见明显异常。
2.2.2 舍格伦综合征
多见于中年女性，男女发病比例高达1∶9。以腮腺最为常见，表现为受累腺体反复性肿大，持续时间较短且易复发，口干及眼干症状相比IgG4-RS 较重，而鼻腔黏膜干燥则在IgG4-RS 中更为常见。免疫组化IgG4 阴性。IgG4和IgE水平基本正常，而RF、ANA、抗SSA/SSB抗体常为阳性。腮腺造影可见末梢导管点、球状扩张。
2.2.3 唾液腺良性肥大
好发于糖尿病、肥胖症等内分泌紊乱患者。多为双侧腮腺同时受累，表现为腺体反复性肿大、无痛，触之柔软，腺体分泌功能多正常。组织病理学显示腺泡增大至正常的2～3倍。B超表现为回声均匀的增大腺体而无占位性病变。
2.2.4 嗜酸性淋巴肉芽肿
中青年男性多见，主要表现为腮腺或颌下区无痛性肿块，病变区皮肤瘙痒或伴色素沉着，随后局部皮肤可粗糙增厚；实验室检查显示嗜酸性粒细胞计数升高；血清IgE明显升高；组织病理学显示皮下组织内大量淋巴细胞浸润，毛细血管增多，形成新的淋巴滤泡。免疫组化可见IgG4 阳性细胞浸润，但其数量明显少于IgG4-RS。
3.治疗及预后
糖皮质激素是治疗IgG4-RD的一线药物，但尚未形成标准的治疗方案，包括给药方式、初始剂量、撤药期激素的递减方案、维持剂量及停药时间等。日本学者建议口服泼尼松，初始剂量为0.6 mg/kg/d，持续2～4周；3～6个月后逐渐减量至5 mg/d；最终以2.5～5 mg/d维持3年。大部分患者口服激素2～4周后病情缓解，若疗效不佳或出现严重的激素并发症时，可联合应用以环磷酰胺为代表的免疫抑制剂，这样可降低激素维持剂量，缓解激素带来的长期毒性，但关于其最佳给药时机仍存在争议。
国内部分学者倾向于激素冲击疗法：在治疗前6 天静脉注射甲强龙（前3 天每天200 mg，后3 天每天40 mg）；第7 天开始改用口服强的松并联合免疫抑制剂（0.6 mg/kg/d，持续2 周；随后每2 周递减5 mg 至30 mg/d；再每2 周递减2.5 mg至5 mg/d，维持剂量），免疫抑制剂为环磷酰胺（400 mg，静脉滴注，2～4周使用一次）。
常用的免疫抑制剂还包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯等，但关于不同免疫抑制剂的规范性用药及疗效比较还需要进一步研究。这两种治疗方案均有一定的临床效果，目前对没有高副作用风险的患者倾向于先静脉给药的方案，这样可以更快减少口服激素的剂量且降低日常维持剂量。
一项关于糖皮质激素治疗IgG4-RD 的多中心Ⅱ期前瞻性临床试验证明：大部分患者经激素治疗后短期效果显著，治疗效果较差时，应考虑其他疾病可能。而长期预后仍有待观察，其治疗效果与腺体的纤维化程度呈正相关，病程越久，纤维化程度越高，预后越差。目前尚未有文献报告关于IgG4-RS恶变的病例。最新的一项关于IgG4相关疾病的治疗效果及复发因素的长期队列研究显示：在激素减量和维持阶段，联合应用免疫抑制剂相比单纯应用糖皮质激素，具有更好的疗效；维持阶段若仅用糖皮质激素，其剂量应不低于6.25 mg/d，而联合应用免疫抑制剂则可降低激素维持剂量；该研究证实完全停药则是复发的高危因素。
另一项研究表明在12个月内联合应用环磷酰胺的治疗效果要优于单纯激素治疗，且复发率较低。文献报告高达40%的患者可能复发，且复发患者多集中在药物减量阶段和停药以后。对于复发和对激素反应较差的患者，在诊断明确的情况下利妥昔单抗可以起到较好的治疗效果。为防治复发，有必要定期检测IgG4浓度，一旦出现IgG4指标异常升高，即使没有临床复发，也要调整激素或免疫抑制剂的剂量。
此外血清可溶性白细胞介素2受体（soluble interleukin 2 receptor，sIL2R）水平在监测疾病活动和预测激素治疗效果上有一定的敏感性，红细胞沉降率在预测疾病复发方面表现良好。最新研究表明，IgG4-RD经糖皮质激素治疗后血浆持续时间减少，提示血浆持续时间可反映疾病的严重程度，该指标可作为预测疾病发生和确定适当的再治疗时间的生物标记物。
4.总结
关于IgG4-RS的研究尚处于起步阶段，其发病机制尚不明确。临床上怀疑为自身免疫性疾病引起的唾液腺肿大时，一定要完善相关检查，以免误诊。血清IgG4 浓度虽可用来提示该疾病，但活检仍然是诊断的“金标准”。目前IgG4-RS 仍没有统一的治疗标准，普遍将糖皮质激素视为治疗该疾病的一线药物，但在治疗期间要定期检测血清IgG4浓度，指标升高时要及时调整激素剂量，以防复发。此外血清可溶性白细胞介素2受体、红细胞沉降率、血浆持续时间等潜在生物标记物有望用来评估疾病活动性，预测疾病复发及治疗效果，确定适当的再治疗时间。
