牙周病是一种多因素炎症性疾病，是成人失牙的首要原因。目前研究认为，牙菌斑生物膜是牙周病的始动因子，但并非每个感染宿主都会患牙周病，易患因素也是非常必要的，这种宿主易患性在很大程度上取决于菌斑刺激后牙周组织中发生的免疫炎症反应。
在牙周病的发展过程中，宿主过度的免疫炎症反应是造成牙周软硬组织破坏的主要原因。宿主调节治疗（host modulation therapy，HMT）是指通过全身或者局部药物辅助牙周基础治疗调节宿主免疫炎症反应，上调宿主反应的保护性组分和（或）下调破坏性组分，以减少牙周软硬组织的破坏，达到治疗牙周病的目的。在常规牙周治疗手段的基础上，辅助使用HMT有望达到理想的治疗效果。
在过去几十年里，HMT的治疗策略已被研究用于治疗骨质疏松症和类风湿性关节炎；近年来，HMT在口腔医学领域引起了广泛关注，主要研究用于牙周病的辅助治疗。本文就HMT在牙周病治疗中的研究进展作一综述。
1. HMT治疗牙周病的作用机制
牙菌斑生物膜中的牙周致病菌侵入牙周组织，产生多种致病物质，包括菌体表面物质、破坏性酶、代谢产物等毒力因子，引发宿主白细胞趋化、吞噬及免疫炎症反应，产生基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、细胞因子、花生四烯酸代谢产物等促炎介质，并通过正反馈循环产生级联放大反应，增加炎症介质的局部浓度，进而导致软硬组织的破坏；与此同时，部分促炎介质与其他受体相互作用，引发抗炎介质的产生。
牙周疾病和牙周健康取决于促炎介质和抗炎介质之间的相对平衡，HMT主要通过抑制促炎介质，或者增加抗炎介质的表达，以减少宿主的过度免疫炎症反应，恢复促炎与抗炎之间的平衡，抑制结缔组织破坏和牙槽骨吸收。促炎介质主要包括MMPs、细胞因子、花生四烯酸代谢产物。
MMPs是一个与牙周组织破坏相关的蛋白酶家族，主要降解细胞外基质，包括胶原酶、明胶酶等。细胞因子是一类调控细胞生长代谢的蛋白质，可由多种细胞产生，包括促炎细胞因子和抗炎细胞因子，各种细胞因子构成一个复杂的调控网络。促炎细胞因子主要包括白细胞介素（interleukin，IL）-1、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，抗炎细胞因子包括IL-ra、IL-10等。花生四烯酸代谢过程中会产生前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2），而PGE2与牙周炎的骨丧失有关。
2.宿主调节相关药物
2.1 四环素族药物
2.1.1 作用机制
四环素族药物对多种牙周致病菌具有抑制作用，如伴放线聚集杆菌、牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌、中间普氏菌等。在调节宿主炎症反应方面的作用主要是抑制胶原酶及其他MMPs的活性，并干扰中性粒细胞和巨噬细胞产生的细胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6等，从而防止或减少病理组织的破坏。此作用不依赖其抗菌性能，去除抗菌基团的化学改性的四环素（chemically modified tetracycline，CMT）仍能抑制MMPs的活性。
2.1.2 用于治疗牙周病的四环素族药物
亚抗菌剂量多西环素（sub-antimicrobial dose doxycycline，SDD）是目前美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的MMPs唯一抑制剂，并且在其他国家的类似机构也得到了批准。该药物可以作为治疗牙周炎的辅助手段，每天服用两次，每次20 mg，持续3~9个月。
近10年来，已有大规模临床试验充分证实了SDD辅助洁刮治和根面平整（scaling and root planning，SRP）的治疗效果。Preshaw等对两项为期9个月的双盲、多中心、随机临床对照试验进行了Meta分析，一共纳入了329名患者，根据是否吸烟和是否接受SDD分为4个亚组。结果表明：SRP+SDD的非吸烟者临床指标[包括探诊深度（probing depth，PD）和临床附着丧失（clinical attachment loss，CAL）]改善最大，SRP+安慰剂的吸烟者的临床指标改善最小，而SRP+SDD的吸烟者的临床疗效与SRP+安慰剂的非吸烟者相当，说明辅助使用SDD对患有牙周病的吸烟者具有一定的临床疗效。
动物实验也表明：全身使用SDD对炎症具有全身调节作用，减少了高血压大鼠的牙周组织破坏；SDD减轻了糖尿病小鼠的全身炎症反应，并且改善了血糖控制，脂质分布以及胰岛的形态和功能。在安全性方面，时间最长的试验数据长达2年。
红斑狼疮和痤疮患者以及类风湿性关节炎患者长期服用SDD 2年后，未出现耐药性或其他不良反应。CMT去除了碳-4侧链的抗菌基团，因此在长期治疗中不会产生耐药菌群，而且CMT的血清半衰期比四环素更长，可以低频率给药获得较高的血药浓度，并且无胃肠道毒性。目前对CMT的研究越来越多，通过添加或减少官能团合成了很多不同结构的CMT。
有研究者通过体外或动物研究评估了一些CMT对胶原酶和明胶酶的影响，并得出结论，除CMT-5外，其他CMT均通过抑制MMPs减少牙周破坏，其效果以CMT-8、CMT-1、CMT-3、CMT-4、CMT-7的顺序依次降低。Alyousef等进行了一项双盲随机临床对照试验，纳入61名患者，结果显示，辅助使用CMT后没有出现耐药菌，且CAL、PD、菌斑指数、牙龈指数等临床指标均取得明显改善。基于CMT的优点，有可能成为未来HMT的研究重点。
2.2 非甾体类抗炎药
2.2.1 作用机制
牙周炎的主要病理改变之一是牙槽骨吸收，而PGE2是刺激牙槽骨吸收的重要炎症因子，能上调破骨细胞的骨吸收。PGE2是花生四烯酸的衍生介质，花生四烯酸代谢为PGE2需要环氧化酶（cyclooxygenase，COX）的催化，而此酶的活性可被非甾体类抗炎药（non-steroidal-antiinflammatory drugs，NSAIDs）所阻断。
COX有COX-1和COX-2两种形式，COX-1具有保护细胞和抗血栓形成的作用，而COX-2与炎症反应相关。COX-1的抑制是导致NSAIDs不良反应的主要原因，而选择性COX-2抑制剂可以减少不良反应的发生。
2.2.2 用于治疗牙周病的非甾体抗炎药
用于牙周病治疗研究的非选择性COX抑制剂包括阿司匹林、氟比洛芬等；选择性COX-2抑制剂包括替诺昔康等。在临床试验中，替诺昔康辅助SRP治疗可降低慢性牙周炎患者龈沟液中MMP-8的水平，但无明显临床改善；一项为期6个月的双盲随机临床对照试验中，经牙周基础治疗后，采用口服环状双氯芬酸钾2个月，停药2个月再口服2个月的 “循环给药”途径，结果显示，药物的不良反应减轻，并可以抑制龈沟液中PGE2的增加，临床指标中PD减少且CAL改善，与安慰剂组相比差异有统计学意义。
尽管一些研究显示出符合预期的结果，但更多的研究结果表现在减少炎症介质的分子水平上，部分临床试验中牙周临床指标方面的改善并不明显，在一些动物研究中甚至出现互相矛盾的结果。
在安全性方面，2004年发现一种选择性COX-2抑制剂与不良心血管事件风险增加相关，导致一些药物退出市场。近年来关于NSAIDs在牙周治疗中的研究已大量减少。值得注意的是，有些NSAIDs如氟比洛芬，很容易通过牙龈组织吸收，因此，局部NSAIDs制剂（如凝胶）的开发似乎是一个发展方向，局部使用也可能有助于减少NSAIDs使用中的不良反应。
2.3 双膦酸盐
双膦酸盐可降低破骨细胞活性，促进成骨细胞骨形成，并拮抗MMPs从而防止骨吸收。它们广泛用于治疗骨质疏松症和其他骨吸收疾病，目前在治疗牙周病方面已经开始了一些临床试验。Akram等回顾了双膦酸盐辅助SRP的临床研究并进行Meta分析，按筛选标准纳入8项研究，随访时间为24~48周。Meta分析结果显示，4项采用局部应用1%阿仑膦酸盐和2项口服阿仑膦酸盐的研究中，实验组（SRP+双膦酸盐）的临床参数改善状况（PD、CAL和骨量增加）显著优于对照组（SRP+安慰剂）。
目前的资料提示辅助双膦酸盐治疗可以改善牙周炎患者的临床参数，但在临床上应谨慎使用，因为全身应用和长期使用该药物存在发生双膦酸盐相关性颌骨坏死的风险。根据目前的证据综合来看，由于颌骨坏死的潜在风险和短期的随访临床研究，双膦酸盐能否应用于辅助牙周治疗值得商榷。
2.4 促炎细胞因子拮抗剂
促炎细胞因子拮抗剂通过拮抗细胞因子网络中特别重要的促炎细胞因子（如IL-1和TNF-α）来达到抗炎的目的。在一项体内研究中，10名类风湿性关节炎伴有牙周炎的患者，仅接受抗TNF-α治疗而不进行牙周基础治疗，30 d后患者的龈沟液量，以及龈沟液中 IL-1β、IL-8和唾液中IL-8水平显著降低。
目前多数研究样本量较少，研究对象多为牙周炎伴有类风湿性关节炎等而非单纯的牙周炎患者，也没有前瞻性研究评估抗细胞因子疗法针对牙周炎的治疗效果；而且各种细胞因子构成了一个复杂的调控网络，受体介导的反应可能被网络系统中的替代途径激活，阻断一种单一炎症途径可能无法达到预期的效果，因此研发能阻断多炎症途径的拮抗剂是可能的解决办法。
2.5 其他宿主调节药物
脂氧素（lipoxins）是由花生四烯酸脂加氧酶代谢途径产生的内源性脂质调节介质，可以抑制中性粒细胞募集和中性粒细胞介导的组织损伤，具有抑制炎症和调节炎症消退的作用。类似的内源性脂质调节介质还有消退素（resolvins）、保护素（protectins）和maresins等，都来源于食物中的ω-3脂肪酸。动物研究中，采用脂氧素活性颗粒载体处理牙周手术部位后，可以显著减少慢性牙周炎猪模型的炎症细胞浸润，并增加新骨形成和牙周组织的再生。
在一项采用双盲、安慰剂对照的随机临床试验中，选择伴有Ⅱ型糖尿病的牙周炎患者接受ω-3脂肪酸加低剂量阿司匹林治疗6个月，在治疗3个月和6个月时显示PD、CAL和牙龈指数得到明显改善。这些结果表明，内源性脂质调节介质可以成为牙周炎治疗的新方向，具有良好的研究前景。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacety lase inhibitor，HDACi）是一种小分子化合物，通过抑制核因子-κB途径和促炎细胞因子、MMPs的表达来抗炎和抑制骨吸收。
在小鼠实验性牙周炎模型中，局部应用新型HDACi（1179.4b）可导致牙槽骨吸收显著减少，但对减轻炎症没有影响。目前HDACi主要用于抗癌治疗中，用于牙周病的研究较少，但基于其抑制骨吸收的作用，未来可能用于牙周病的治疗研究。中药的全身应用也是辅助牙周病治疗的潜在方法。
目前研究较多的是以祖方“六味地黄丸”为基础的补肾固齿丸。在动物牙周炎模型中，补肾固齿丸有效地降低了IL-1β、TNF-α、骨钙蛋白和Ⅰ型胶原交联C端肽水平，可减缓牙槽骨吸收。一项Meta分析研究显示，补肾固齿丸能有效缓解牙周炎患者的症状并明显降低PD，但在骨组织再生方面并无明显促进作用。近年来一些植物提取物的早期研究增多，动物研究和基础研究显示姜黄素、白藜芦醇等可能用于辅助治疗牙周病，但由于缺乏足够证据，目前中药及植物提取物用于治疗牙周病的有效性还需进一步证实。
3.总结
牙周病的一线治疗方法仍然是牙周基础治疗，对于有些牙周基础治疗效果不佳的病例，除手术治疗外可以考虑辅助性HMT。HMT适用于侵袭性牙周炎和一些免疫功能低下的患者，如重度吸烟者或控制不佳的糖尿病患者，或者是牙周病新分类中的C级牙周炎患者。目前只有SDD是唯一批准可使用的HMT药物疗法。相比于SDD，CMT在安全性方面更具优势，具有良好的研究前景。NSAIDs显示出减缓牙周炎症的能力，局部应用可能是减轻其不良反应的解决办法。
双膦酸盐药物在牙周炎治疗中可能发挥作用，但由于颌骨坏死的风险，能否应用于临床还值得商榷。细胞因子疗法是治疗牙周病的潜在手段，开发能阻断多细胞因子炎症途径的药物是未来的研究方向。内源性脂质调节介质近年来得到更多关注，外源性炎症抑制剂可能会危及宿主本身的防御反应，而内源性脂质调节介质通过激活内源性生理途径来调节炎症消退是其一大优点，但还需要进一步研究以证明其安全性和有效性。HDACi、中药及植物提取物尚处在早期研究阶段，缺乏足够的临床研究结果支持其在牙周病治疗中的确切疗效。
总而言之，HMT为牙周病治疗提供了新的方向，有广阔的研究前景，未来亟待更多的研究使这一治疗手段有望应用于临床。
