药物性牙龈肥大（drug-induced gingival enlargement，DIGE）是指长期服用某些药物而引起的牙龈纤维性增生和体积增大，是药物的不良反应之一。常见的药物主要有三大类：抗癫痫药物、钙通道阻滞剂、免疫抑制剂。使用不同药物治疗的患者，DIGE的发生率不同：抗癫痫药物苯妥英钠治疗患者DIGE发生率约为70%，其他的抗癫痫药物约30%，钙通道阻滞剂硝苯地平治疗患者的发生率约30%，地尔硫卓约30%，维拉帕米约20%，免疫抑制剂环孢素A（cyclosporin A，CsA）为50%~80%。
DIGE常发生于口腔卫生较差的患者，一般发生于使用相关药物1~3个月之后。DIGE在初始阶段表现为龈乳头无痛、球状增生，并延伸到牙龈边缘；此后病情逐渐发展，增生的牙龈互相融合，覆盖大部分牙冠。DIGE一般只出现在牙齿存在的部位，以上下前牙区为重。如果将病变区的牙齿拔除，牙龈增生也随之消失。
在佩戴义齿的患者中，也有因口服苯妥英钠造成黏膜增生的病例报道。DIGE患者过度增生的牙龈会影响其咀嚼功能、容貌以及发音，降低患者的生活质量，还可以能会引起疼痛，妨碍口腔卫生的保持，严重者可以造成面部畸形。
1. DIGE的病因学研究
DIGE是一种多因素疾病，其具体机制尚未明确。近年来有关DIGE病因学的研究热点主要集中在炎症、Wnt/β-catenin信号通路、上皮间充质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）、整合素、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等方面，本文对这几方面进行总结。
1.1 炎症
炎症微环境能够诱导牙龈特异性间充质干细胞（gingival tissue-specific mesenchymal stem cells，GMSCs）向促纤维化表型分化。在炎症细胞因子的影响下，GMSCs增殖率升高，而成骨和成脂分化潜能受到抑制。牙龈成纤维细胞负责牙龈组织细胞外基质中胶原蛋白和糖胺聚糖的合成和转化。
炎症细胞因子白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）以成纤维细胞为靶点，通过增加基质金属蛋白酶抑制因子（inhibitor of matrix metalloprotease，TIMP）来促进结缔组织增殖，最终导致纤维化。有学者通过检测反应者（服用钙通道阻滞剂致DIGE的患者）、无反应者（服用相关药物而未出现DIGE的患者）和未服用相关药物患者的牙周状况，发现无反应者的牙周炎症较反应者明显减轻，提示牙周炎症可能与DIGE的发生发展有关。动物实验也证明炎症在CsA诱导的牙龈增生中有重要作用。
1.2 Wnt/β-catenin信号通路
在细胞质中，当出现Wnt信号时，Wnt蛋白和Fz蛋白结合，激活Dvl蛋白，导致细胞核内β-catenin大量积聚，激活Wnt信号的相关靶基因转录，最终导致细胞的增殖和转移。大量研究证实Wnt/β-catenin信号通路与多种纤维化疾病的发生发展有着紧密的联系。
特发性纤维化肺组织的支气管及肺泡上皮中，Wnt的表达明显上升；正常肝组织中，β-catenin含量极低，而在高度纤维化的肝组织中，可以观察到大量的β-catenin，并且其水平随纤维化组织学分级的升高而升高；对比正常牙龈，未服用硝苯地平及其他药物的高血压患者的增生牙龈、服用硝苯地平后引发DIGE患者的牙龈组织，结果发现，DIGE患者牙龈组织中的Wnt1、β-catenin水平明显高于另外两组，提示Wnt/β-catenin信号通路在DIGE病变过程中发挥了一定的调控作用。
1.3 EMT
EMT是指细胞分化过程中上皮细胞失去细胞间的联系，表达间充质细胞特性的现象。转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）可通过E盒结合锌指蛋白（zinc-finger E-box binding homeobox，ZEB）等多种转录因子诱导EMT的发生。动物实验表明，在CsA诱导的DIGE中会发生EMT，且EMT过程与TGF-β1、ZEB1和ZEB2表达增加以及E-钙黏蛋白表达降低有关。
体外细胞实验也证实了这一观点。Slug是EMT的主要调节因子。有学者通过对比健康牙龈组织和CsA诱导的增生牙龈，发现后者SlugmRNA和蛋白质的表达均增加，推测EMT也可以通过Slug途径来导致牙龈增生。
1.4 整合素
牙周膜纤维主要由胶原纤维构成，其中大部分是Ⅰ型胶原，还有少量的Ⅲ型胶原。牙龈成纤维细胞以及角质形成细胞能够分泌多种整合素。整合素α2β1是一种特殊的成纤维细胞表面受体，它与Ⅰ型胶原相互结合能够引发胶原吞噬作用。正常情况下，整合素α2β1与胶原结合，使Ca2+内流，激酶、溶胶蛋白等一系列信号分子被激活，导致细胞骨架改变，形成胶原吞噬泡，完成胶原降解。
异常的整合素α2β1可导致成纤维细胞与Ⅰ型胶原黏附受损，干扰胶原降解。Sardarian等分别用0、0.1、1.0 和10 μg·mL-1 CsA处理KB细胞（一种人口腔上皮细胞系），结果发现，经CsA处理的KB细胞中，整合素β1表达下调，而当CsA浓度高于1.0 μg·mL-1时，整合素α2表达下调，因而推断CsA可以影响整合素表达，抑制胶原吞噬，导致牙龈增生。
1.5 MMP
MMP-1参与Ⅰ型胶原降解，而TIMP-1能抑制MMP-1的活性。当MMP-1/TIMP-1比值降低时，会导致Ⅰ型胶原聚集。Johanson等通过建立3D口腔黏膜模拟人体环境，利用白细胞介素-1β作为炎症介质，与CsA联合作用，结果发现MMP-1/TIMP-1比值降低，由此推测，服用CsA的患者，炎症介质可通过改变MMP-1/TIMP-1的比例导致牙龈增生。通过对比分析环孢素致牙龈增生患者的牙龈组织和正常人的牙龈组织，也得出相同的结论。
明胶酶MMP-2和MMP-9是Ⅳ型胶原酶，能介导Ⅳ型胶原的水解。动物实验表明，MMP-9可能与硝苯地平所致牙龈增生的严重程度有关，推测MMP-9是促进因素。体外细胞实验提示，MMP-2及TIMP-2在CsA诱导的牙龈增生中起重要作用，可能与其明胶酶活性有关，也可能与CsA所致的增生牙龈存在更多的炎症组织有关。
总之，还需要进行更多的研究以明确其作用机制。
2. DIGE的临床治疗方法
目前DIGE的治疗方法主要包括非手术治疗及手术治疗。非手术治疗的方法有牙周基础治疗（包括菌斑控制、龈上洁治、龈下刮治、根面平整术等）以及药物治疗（包括调整药物剂量、更换口服药物等）。手术治疗主要有牙龈切除术、激光切除术和翻瓣术等。
2.1 牙周基础治疗
DIGE的治疗涉及多个学科，医生应首先考虑牙周基础治疗，彻底清除患者口腔内的感染物质，包括洁治、刮治、根面平整、维护良好的口腔卫生及专业随访。牙周基础治疗的目的主要是通过减少牙周致病菌来减轻、控制牙周组织的炎症。因为服用CsA或者他克莫司免疫抑制剂而致牙龈增生的器官移植患者，经过完善的龈上洁治、龈下刮治及根面平整治疗，并严格依从口腔卫生保持措施，在治疗后定期复查时可见疗效显著，各项牙周炎症指标均得到明显改善。
在临床治疗中，需要强调口腔卫生及患者依从性的重要性。对心血管疾病患者来说，如果能保持理想的口腔卫生，进行专业的指导，即使长期服用钙通道阻滞剂，大多数情况下，牙龈能维持健康的状态。
2.2 药物治疗
在维护良好口腔卫生的基础上，口腔医生应与内科医生合作，评估患者情况，考虑停药或换药。Sam等报道了1例口腔卫生状况良好的患者，因服用硝苯地平致牙龈增生，在更换药物之后，症状得到缓解；提示对这类患者，更换药物可能是有效的治疗方法。如果更换药物，需要追踪观察6~12个月以评估牙龈增生的缓解程度，再决定是否需要进行其他治疗。停药或减少药物剂量会改善临床症状，但在临床上并不总是可行的，特别是对器官移植患者，因此还需要积极寻找其他的方法。
2.3 手术治疗
目前常用的手术方法包括牙龈切除术、翻瓣术、激光手术等。如果牙龈增生范围较小（不超过6颗牙齿），没有附着丧失且角化龈充足（术后至少保留3 mm角化龈），建议选择牙龈切除术；如果牙龈增生范围较大（超过6颗牙齿），有附着丧失，角化龈有限，应选择牙周翻瓣术。牙龈切除术更简单、快捷，翻瓣术虽然技术要求更高，但患者的舒适度高且术后出血风险小。
近年来，激光因其治疗的优越性而得以广泛应用于牙周手术中。Campos等对2名DIGE患者采用高频激光进行牙龈切除术，术后追踪随访1年，患者愈合良好，1例患者仅1颗牙齿复发，评定为2级，且没有美学问题；还有1例患者部分位点牙龈增生（2级），但考虑与正畸治疗有关。高频激光手术的优点较多，感染较少，术中止血效果好，手术视野清晰，手术时间缩短，麻醉药物用量少，术后不适减轻。针对患者的恐惧心理，也有学者提出，可以在全身麻醉下行牙龈切除术，并用激光重塑组织形态。
2.4 辅助治疗
近年来，内质网应激抑制剂4-苯基丁酸、丹参酮ⅡA、阿奇霉素、抗氧化维生素、18α-甘草次酸等药物以及紫外线对DIGE的治疗呈现出巨大的应用潜力，尽管目前对这些辅助治疗的研究仍处于细胞及动物实验阶段，但其临床价值仍值得期待。
2.4.1 内质网应激抑制剂4-苯基丁酸（4-phenylbutyric acid，4PBA）
人晚期氧化蛋白产物（advanced oxidation protein products，AOPP）可以诱导内质网应激反应，诱导EMT发生，在肌成纤维细胞分化和纤维化中起一定作用。Ranga Rao等采用环孢素处理人牙龈成纤维细胞，分别加入褪黑素、4PBA、他汀类药物，结果发现，环孢素能增强内质网应激，而3种药物均能降低内质网应激，其中4PBA最为明显，由此推断4PBA可以作为DIGE的一种治疗方案。
2.4.2 丹参酮ⅡA
有学者通过动物研究发现，CsA能够通过上调TGF-β1和TIMP-1，下调MMP-1致使牙龈增生，而丹参酮ⅡA则可通过下调TGF-β1和TIMP-1，上调MMP-1来有效预防CsA导致的牙龈增生。
2.4.3 阿奇霉素
阿奇霉素可通过抑制细菌蛋白合成以有效抑制细菌活性，还能改变巨噬细胞的表型，抑制促炎因子的产生，增加抗炎因子的表达。阿奇霉素具有抗菌、抗炎及免疫调节的三重作用。研究表明，MMP参与细胞外基质（extracellar matrix，ECM）重构和降解，阿奇霉素能够激活牙龈成纤维细胞中的MMP-2，从而阻断CsA诱导的细胞增殖以及胶原蛋白的积聚，改善CsA所致的牙龈增生症状。
动物研究也证实，阿奇霉素可以明显减轻环孢素及硝苯地平联用导致的牙龈增生；但是具体的作用机制尚未明确，还需进一步研究。
2.4.4 抗氧化维生素
苯妥英钠能够诱导活性氧过度积聚，而瞬时电位受体离子通道蛋白（transient receptor potential ankyrin，TRPA）对活性氧和脂质过氧化产物非常敏感。当苯妥英钠作用于成纤维细胞时，激活TRPA，导致细胞内钙增加和胶原聚集。研究发现，使用抗氧化维生素（维生素C、维生素B、维生素E），降低TRPA的激活度，可以减少DIGE的发生。
2.4.5 18α-甘草次酸（18α-glycyrrhetinic acid，18α-GA）
Takeuchi等从9位服用硝苯地平并致牙龈增生的患者拔除的患牙中，收集牙龈成纤维细胞，分别用含有18α-GA和不含18α-GA的培养基培养，结果发现，18α-GA可以通过抑制细胞周期G1/S期转变来抑制牙龈成纤维细胞生长并能诱导细胞凋亡，由此推测，18α-GA是可以用于治疗硝苯地平致牙龈增生的药物之一。
2.4.6 紫外线治疗
研究发现，当使用200或400 ng·mL-1 CsA处理牙龈成纤维细胞时，能使其线粒体转换孔关闭，从而阻止细胞凋亡。在紫外线照射下，线粒体转换孔开放，引发凋亡过程，因而推断紫外线可以为治疗DIGE提供一种新的思路。
3.小结
综上所述，炎症、Wnt信号通路、EMT、整合素、MMP与DIGE关系密切，但这些影响因素如何导致牙龈增生，各影响因素之间是否存在交叉作用，如何将对致病机制的研究转向治疗，仍然需要更多的研究。牙周基础治疗是DIGE的经典疗法，辅助疗法呈现出广阔的前景，但应用于临床仍需更多研究来探讨其疗效。任何单一疗法均有其局限性，临床中应重视多种方法的联合应用，以改善临床症状，提高患者生活质量。
