寻常型天疱疮发病机理及治疗的进展

 摘要：寻常型天疱疮（Pemphigus Vulgaris， PV）是最常见的一种天疱疮类型，特点是体液中有抗桥粒芯糖蛋白3(Desmogleins,Dsg3)抗原的循环抗体IgG，约有半数的病人还有抗Dsg1抗体。多项研究证实组织相容性抗原(HLA)Ⅱ型等位基因对T淋巴细胞识别Dsg3肽链有重要作用，且PV患者自身激活的T细胞可以产生TH1及TH2细胞因子。目前的治疗主要是用皮质类固醇类药物进行系统免疫抑制，或联合使用其它免疫抑制剂及其它药物，另外还出现了静脉注入免疫球蛋白法、血浆置换法及光化学疗法也有一定作用。大多数PV患者可获得完全且长期的缓解。
关键词：寻常型天庖疮，自身免疫，皮质类固醇
天疱疮是一组以上皮大疱为特征的，可以危及生命的自身免疫性皮肤粘膜病，寻常型天疱疮是最常见的一种类型，本文将就其发病机理及治疗的新进展作一综述。
一、PV的病因机制
1．口腔上皮生态环境
口腔上皮是由数层细胞构成的复杂结构，彼此以细胞桥粒连接，或以半桥粒与上皮基底膜连接，每种连接都有各自复杂的结构[1]。
细胞桥粒保证了上皮的完整性，不仅作为一个粘附复合体，而且作为细胞骨架角蛋白中间丝在细胞表面粘附的位点。细胞桥粒是一种粘附蛋白，包括桥粒芯糖蛋白（desmogleins）和桥粒芯胶蛋白（desmocollins）两种，并通过桥粒粘附斑蛋白（desmoplakins）和桥粒芯珠蛋白（plakoglobin）连接细胞角蛋白，是钙依赖性粘附蛋白超基因家族（Cadherin supergene family）成员[2,3]。钙依赖性粘附蛋白的细胞外区域结构含有与临近细胞连接的钙依赖性跨膜位点，其细胞内区域结构连接于连环蛋白及肌动蛋白，这些结构不仅将细胞与周围组织粘接，还参与细胞间识别及传递信号[1]。
2．自身抗体
PV的主要抗原是Dsg3[4]，但50%的PV患者同时有抗Dsg3及抗Dsg1抗体，Dsg1和Dsg3在皮肤上均可有表达，但在口腔粘膜上只有Dsg3可以表达，且两种抗体的比例与临床表现的严重程度有关，抗Dsg1抗体的出现预示着除了口腔表现，还涉及到皮肤及其它粘膜的病损[5]。Dsg自身抗体是IgG族的抗体，在PV活动期以IgG4多克隆抗体为主，而在轻症时以IgG1为主[6]。PV-IgG亚型不仅可以在病人身上检测到，而且在其直系亲属中亦可发现[7]。
有直接证据表明抗Dsg3自身抗体在致病机理方面有重要作用，因为将PV的抗Dsg 3血清抗体IgG注入新生大鼠体内，可以引起皮肤大疱性疾病，类似于PV[8]，而且有研究表明Dsg3的E1、E2和E4表位在PV发病中起重要作用[3,4]。
目前关于天疱疮IgG在细胞表面与Dsg3结合后导致棘层松解的确切机理尚不清楚，但此过程可能有蛋白酶的参与[9]。PV-IgG可以一过性的升高细胞内钙离子及1,4,5-肌醇三磷酸盐的浓度，继而激活细胞系中的蛋白激酶C（PKC）。磷脂酸胆碱-特异性的磷脂酶途径在P-IgG诱导的跨膜信号传递过程中起了重要的作用，这一过程是通过长期激活PKC来实现的[10]。另外还可能涉及到血浆酶原的激活及凋亡的过程[9]。
另外，PV患者体内还有除了细胞桥粒以外的抗原物质，其相应抗体IgG也可引起皮肤大疱，表现为类似PV的基底膜上棘层松解及上皮内鱼网状免疫荧光染色，这些棘层松解性自身抗体是以新型人类调节角化细胞粘附的α-9-乙酰胆碱受体作为靶细胞的[1,9]。
3．组织相容性抗原
以自身抗体产生为特点的自身免疫性疾病与组织相容性抗原关系密切。国外研究发现PV患者与HLAⅡ型等位基因HLA-DR4（DRB1*0402），DRw14（DRB1*1041）及DQB1*0503相关[1]，其中HLA-DR4主要存在于中东犹太人，DR14主要在非犹太高加索人种的PV患者中[11]。亚洲人的HLA-B15家族的等位基因，包括B*1507等位基因，比对照组的明显增高——而HLAⅠ型等位基因没有明显变化[1]。中国东北地区汉族PV患者与HLA-A26(10)和B13、HLA-DRB1*140x和DQB1*0503显著相关[11]。这些HLAⅡ型等位基因对T淋巴细胞识别Dsg3肽链有重要作用。
4．PV的细胞免疫
CD4T细胞可以识别这些细胞桥粒钙依赖性粘附蛋白的细胞外区域，但是具体机制尚不清楚，大部分T细胞是CD45RO，对Dsg3抗原决定基的识别对激活并刺激B淋巴细胞持续产生自身抗体是十分重要的，说明CD4T细胞参与发病过程[12]。
这些自身活化的CD4+T细胞优先产生TH2细胞因子，如白介素4（IL-4），IL-6及IL-10,同时也可产生TH1细胞因子，如γ-干扰素[1,12]。TH2依赖性自身抗体IgG4亚型在PV活动期常可检测到，而在缓解期则以TH1依赖性自身抗体IgG1亚型为主。携带HLA-Ⅱ型等位基因的健康人同PV高发人群相似或相同，T细胞都会对Dsg3做出反应。PV患者的自身激活的T细胞可以产生TH1及TH2细胞因子，而正常人的T细胞产生TH0细胞因子[12]。另外其它一些细胞因子，如IL-10、IL-6、IL-15及肿瘤坏死因子-α也可能涉及PV[1]。