[摘要]  P53的家族成员，分别是P73和P63，具有和P53相似的结构及诱导凋亡、转录活化、细胞周期调控等活性。然而P73和P63的某些蛋白因为N端和C端的不同结构特点，又具有与P53截然不同的甚至是互相拮抗的生物学功能。该文对P53家族成员与癌症关系的研究进展作一综述。
[关键词]  P53；P63；P73；肿瘤抑制基因；DNA损伤
    1997年，在基因同源性的基础上陆续发现了P53的家族成员，分别是P73和P63，具有和P53相似的结构及诱导凋亡、转录活化、细胞周期调控等活性。然而P73和P63的某些蛋白因为N端和C端的不同结构特点，又具有与P53截然不同的甚至是互相拮抗的生物学功能。例如，全长P63／P73(TAP63／P73)具有与P53相似的肿瘤抑制基因(tumor suppres—sor gene，TSG)的特性，而缺乏N端转录活化区域的截短P63／P73(△NP63／P73)具有与P53相拮抗的生物学特性。同时P63、P73在生长发育过程中扮演着重要角色，P63维持上皮细胞再生和内环境稳定，P73参与肿瘤发生和自然免疫反应。这些现象表明P53家族成员在肿瘤发生和维持内环境稳定中起着重要作用。
1  P53家族成员的结构和转录结果比较
    P53、P63和P73蛋白的结构很相似，均具有转录活化结构域、DNA结合结构域和寡聚结构域。它们都有相似的活性：结合P53 DNA一致的靶位点，转录活化P53应答基因，诱导细胞生长抑制或凋亡「1」。P53由20kb的11个外显子构成，而P63和P73各有15和14个外显子，长度超过60kb。
    Kaghad等「l」发现在不同的启动子作用下，P63和P73可转录剪切成不同的异构体。在这些异构体中，蛋白水平常见的有。(全长基因)、B(剪切外显子13)和Y(剪切P73的外显子10-12，P63的外显子15)。相反，P53基因编码一种主要转录产物形成一种特定的P53蛋白。P63和P73还有一个特征：羧基端均含有一个不育基序区域(sterile a motif，SAM)，这种结构存在于许多参与细胞发育和分化的信号蛋白中，说明P63和P73可能在细胞的发育和分化中起作用「2」。
    P63和P73在基因表达调节中有两种不同的启动子：P1和P2，从而表达两种不同水平的蛋白「3」。P1启动子转录成含TA区域的异构体，而P2启动子位于内含子3下游的30 kb处，产生N端截短(△N)的异构体，而缺乏TA区域，其生物特性与P63／P73 TA异构体完全相反。研究发现，P63和P73的截短异构体蛋白可以拮抗P53蛋白的功能，全长异构体蛋白可协同P53蛋白的功能。P1和P2的特定序列导致转录产物不同的生物特性。Nakagawa等「4」在2002年研究表明TAP73通过结合位于P2的两个P73特异性靶元素而激活转录内源性△NP73；Kartasheva等「5」发现P53能直接活化P2启动子，在mRNA和蛋白水平诱导△NP73。通过沉淀法检测发现  △NP73a异构体易于联合TAP73a／B和P53，并抑制它们的转录活性。由此可见,△NP73／3和TAP73、P53之间的负反馈调节为细胞的生存和死亡提供了一个新的自动调节系统。在转录后水平，△N异构体常在能表达P63家族成员△N异构体的各种组织中检测到，而TA异构体往往瞬间表达并很快降解。提示△N异构体产生的蛋白比TA异构体有更高的稳定性。
    P53家族成员的另一个显著不同之处在于通过鼠双微基因(MDM2)，的降解过程。Haupt等「6」发现MDM2结合于P53的N末端，抑制了其转录活化功能，而且使P53经由泛素介导的蛋白酶途径降解，限制P53积聚。与P53相类似，P73a和B蛋白在N端与MDM2结合导致转录和凋亡作用失去活性，但这一过程没有经由蛋白酶的降解作用，其中的原因尚未探知。至今为止，P73泛素化还没发现，但Minty等「7」发现与SUMO-1(小泛素相关的修饰子)共价修饰过的P73a比没修饰过的P73更快地被蛋白酶降解。P63不与MDM2结合，但Calabro等「8」发现，在P53基因处于被抑制状态的前提下，P63能够被MDM2活化。
2  P63和P73异构体的不同生物学活性
    在不同启动子作用下，P53家族成员至少能产生6种主
要的转录产物和蛋白异构体(a、B、Y)：TAP63／P73 P53相似的异构体和△NP63／P73 P53拮抗的异构体，TA和△N异构体各自扮演着肿瘤抑制基因和致瘤基因的角色「9,10」。

责任编辑：姚红祥