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摘 要：目的：探讨磁导向甲氨蝶呤缓释药物(FM-MTX)的形貌特征及缓释特性。方法：采用分光光谱法、扫描电镜、透射电镜、X射线能谱分析等手段检测磁导向甲氨蝶呤缓释药物的含量及组成，并对FM-MTX的形貌特征及缓释特性进行检测。结果：化学交联法制备出磁导向甲氨蝶呤白蛋白缓释药物，其药物含量稳定。颗粒直径约(0.8±0.14) μm。在梯度磁场下比磁矩σs为0.9A．m2/kg。在0.9%氯化钠及RPMI1640培养液6 h仅有30.5%药物释放到介质中，24 h释药量约60%，48 h接近78%。结论：以化学交联法制得的磁导向甲氨蝶呤缓释药物FM-MTX含量稳定，在体外具有缓释作用。
关键词：甲氨蝶呤；磁微球；缓释制剂
磁性抗癌药缓释剂是将药物和适当的磁性材料(Fe3O4)配制的稳定的药物体系〔1〕。在足够强的外磁场定位控制下，选择性地注入血管，到达并定位于靶区，在靶区药物以受控的方式从载体中释放，在靶细胞的细胞或亚细胞水平上发挥药效作用，而对正常组织细胞无太大影响〔2〕〔3〕。
我们制备了磁导向甲氨蝶呤白蛋白缓释药物〔4〕。对其各组成成分、理化性能等进行检测〔6〕，本研究探讨磁导向甲氨蝶呤缓释药物(FM-MTX)的形貌特征及缓释特性，为该药物建立质量控制标准进入临床一期研究提供药学参数。
1 材料与方法
1.1 仪器与试剂
紫外分光光度计(日本 岛津UV-2201型)。扫描电镜(英国Oxford)，透射电镜(JEM-2000EX)，磁强计(美国 振动样品155型)。试剂；甲醇、HCl、Na2CO3均为分析纯。RPMI1640培养液(GIBCO)。FM-MTX来源及制备方法见参考文献〔4〕。
1.2 形貌特征及磁化率测定
分别取FM磁液、FM-MTX药液数批，稀释20倍后在样品仪上进行样品制备，抽真空后表面喷金处理(喷金厚度为20 nm)。在Oxford扫描电子显微镜下观测其形貌特征，检测粒子形态，并通过X射线能谱分析仪检测各种元素含量。
采用振动样品磁强计测量，样品装在特制的样品管中，用非磁性粘结剂封严，测得M值后，根据σs=M/H及磁导率μ=1+4πσs，求出磁导率。
1.3 体外释药性能检测
分别以9 g/L Nacl水溶液及RPMI-1640培养液为释放介质，对磁性甲氨蝶呤白蛋白微球的体外释药进行检测。分别取一定量的药物置于溶出杯内，加溶出介质900 ml，搅拌，于一定时间点吸取5 ml，检测释药量。介质温度为(37±0.5) ℃，搅拌速度为100 r/min。释放液中药物检测方法：以753型紫外分光光度计在波长为306 nm处测定释放液的吸收值。按标准曲线法计算微球的累积释药量。
2 结 果
2.1 形貌特征
药物的微观形貌和结构对药物的质量控制具有非常重要的意义。精确测量和严格控制形貌是保证和改进药物的必要条件。电子显微镜能在材料的宏观性质和微观结构之间架起桥梁，把新材料的研制、加工工艺的评价和药物作用机理等研究向前推进了一步。
在扫描电镜下，FM-MTX呈现小圆球状颗粒，粒径在0.8 μm占三分之一多(图1-②)。采用9 g/L NaCl稀释后，呈现花瓣样结构(图1-①③④)，粒径略有增加。
图1 FM-MTX形貌特征
图2 FM-MTX透射电镜观察
将FM-MTX药物稀释后直接滴网，在透射电镜下观察到药物呈颗粒状结构，电子密度很高(图2-①②)。
通过X射线能量色散谱EDS分析，检测出9 g/L Nacl稀释的FM-MTX药物的元素组成主要为：Fe、Na、Cl、O和C元素(图3)
图3 FM-MTX能谱
表1 FM-MTX药物EDS能谱分析元素含量分布
| Elmt |
Spect.Type |
Element(%) |
Atomic(%) |
| C K |
ED |
4.05 |
9.73 |
| O K |
ED |
16.35 |
29.50 |
| Na K |
ED |
19.48 |
24.45 |
| Al K |
ED |
0.08 |
0.09 |
| S K |
ED |
0.15 |
0.14 |
| C l K |
ED |
17.48 |
14.23 |
| Ca K |
ED |
-0.05 |
-0.04 |
| Fe K |
ED |
42.34 |
21.88 |
| Sm L |
ED |
0.11 |
0.02 |
| Total |
|
100 |
100 |
采用155型振动样品磁强计测量FM-MTX的磁化强度，测得MS为0.20×10-3A.m2，比磁矩σs为0.9 A.m2/kg，其磁导率为2.2 mT。
责任编辑：姚红祥 |