摘　要：目的：探讨磁导向甲氨蝶呤缓释药物(FM-MTX)的药学参数。方法：采用分光光谱法、高效液相色谱法、原子吸收光谱法检测磁导向甲氨蝶呤缓释药物的含量及组成，并对FM-MTX的比重、沸点、粒径和稳定性进行检测。结果：HPLC法检测FM-MTX中MTX药物含量为260 mg/L。Fe3O4平均含量为66.29 mg/L。FM-MTX粒度分布均匀，粒径为0.4～1.0 μm，占88.61%。FM-MTX药物含量稳定，放置6个月，含量未见明显变化。结论：应用化学交联法研制的磁导向甲氨蝶呤缓释药物基本可满足血管内给药的质控要求。
关键词：甲氨蝶呤；磁微球；靶向给药系统

　　甲氨蝶呤为抗代谢类抗肿瘤药物，它通过抑制二氢叶酸还原酶影响四氢叶酸的生成，阻止嘌呤环和胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸的合成，从而抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成。甲氨蝶呤在临床上广泛应用于头颈部肿瘤、成骨肉瘤、白血病、乳癌及卵巢肿瘤的化学治疗〔1〕。因其有骨髓抑制、肝肾损害及胃肠道反应，临床应用受到了限制〔2〕。虽可采用甲酰四氢叶酸CF解毒，但易产生耐药性，使临床用药剂量加大〔3〕。为了降低用药剂量，发挥药物在肿瘤组织靶区高效杀伤肿瘤细胞的作用，我们制备了磁导向甲氨蝶呤白蛋白缓释药物〔4〕。本研究对其理化性能等进行检测，为该药物建立质量控制标准提供药学参数。

1　材料与方法

1.1　仪器与试剂
　　紫外分光光度计(日本 岛津UV-2201型)。高效液相色谱系统(美国Beckman GOLD系统)。色谱条件：色谱柱150 mm×4 mm，填料YWG-C18，直径10 μm；流动相：甲醇pH6.0，磷酸缓冲液v:v=40:60，流速1.0 ml/min，检测波长：306 nm，进样量100 μl。原子吸收光谱仪(日本 岛津AA-670型)。测定条件：Fe原子测定，灯电流15 mA，波长为248.3 nm，空气压力156.89 kPa，乙炔气压力25.49 kPa。
　　试剂：甲醇、HCl、Na2CO3均为分析纯。磁导向甲氨蝶呤白蛋白缓释药物(FM-MTX)，来源及制备方法见参考文献〔4〕。
1.2　高效液相色谱法标准曲线绘制及MTX药物含量检测〔5〕
　　精密称取MTX标准品1 mg，放置于20 ml容量瓶中，终浓度为50 mg/L。再依次稀释成5、4、3、2、1 mg/L。各吸取1 ml上样，在高效液相色谱仪(HPLC)上检测306 nm处的MTX峰值及峰面积。以峰高为纵坐标，MTX浓度为横坐标，拟合标准曲线方程〔3〕。精密吸取FM-MTX 0.1 ml，分别稀释成10、100、1000 ml。各取1 ml上样，在HPLC上检测MTX特征峰，以峰高及面积在标准曲线上求得MTX药物浓度。
1.3　原子吸收光谱法Fe3O4含量检测
　　精密吸取FM-MTX 0.1 ml3份，加10 ml HNO3-HClO4(4∶1)消化液，盖上表面皿，置电垫板上低温消化至液体透明，大火蒸干，无碳化时取下，加体积分数为0.2 HNO3溶解残渣，用去离子水定容至10 ml，在原子吸收光谱仪上进行Fe原子测定。按3份样品计算均值标准差，按Fe分子量55.847，O分子量15.9994计算Fe3O4含量。
Fe3O4含量=(231.5386)/(167.541)×Fe含量=1.382×Fe含量
1.4　比重检测
　　收集不同批号样品，采用比重瓶法测定样品比重。取洁净、干燥并精密称定重量的比重瓶，装满样品，装上温度计后置25 ℃左右的水浴中浸渍10～20 min，用滤纸除去溢出测管的液体，立即盖上罩，精密称重，减去比重瓶重量，即得供试品的重量。将样品倾去，待洗净比重瓶后，装满新沸过的冷蒸馏水，再依上法测量同一温度水的重量，计算样品比重。
1.5　沸点检测
　　取样品装入蒸馏器中，校正到标准压力(101.3 kPa，即760 mm Hg)下，自开始馏出第5滴算起，此时的温度即为样品的沸点，馏至样品仅剩3～4 ml时的温度范围为沸程。
1.6　粒径分析
　　将FM-MTX稀释20倍后，使之在10 g/L Nacl溶液中分散良好，经库尔特计数器测定其粒径。测定微球数约20000个，以粒径为横座标，微球百分率为纵座标作图，分别测定其粒径中位数。
1.7　稳定性检测
　　将瓶装密封的FM-MTX置于40 ℃75%RH的条件下进行稳定性检测。3个月、6个月后分别取样测定含量及粒径分布。

责任编辑：姚红祥