抗栓药物对骨整合的影响

    心血管疾病危害人们健康和生命的一个重要原因是体内原发性或继发性血栓形成的风险增高，为防止血栓形成对机体和生命带来的威胁，这类患者需长期服用抗栓药物来维持循环系统的平衡状态。
    种植体植入体内首先与血液接触，血液不仅为骨整合过程提供必需的氧分和营养物质并带走代谢废物，而且血凝块的形成为骨细胞从骨组织迁移到种植体表面提供桥梁，是骨整合的前提条件。然而，一方面，抗栓药物钝化或抑制了血小板和凝血酶的功能，阻碍了血小板的聚集与激活以及凝血酶的活化，使机体处于低凝血状态，不利于血凝块的形成，导致出血；另一方面，抗栓可通过影响骨细胞的活性进而影响骨整合过程。下面从这两方面谈谈抗栓药物在骨整合过程中的利弊。
    1.抗栓治疗患者术后出血风险对种植牙骨整合的影响
    服用抗栓药物患者种植牙术后出血时间延长，易发生出血现象。Madrid研究显示，种植牙手术创伤大小相当于3颗牙拔除术，在不停用抗栓药物的情况下，控制国际标准化比值（International Normalized Ration，INR）值为2-4，并采取局部止血措施可有效防止术后出血。Clemm等对564位持续抗凝治疗患者行单颗或多颗牙种植术、上颌窦提升术、骨增量手术，抗凝组3.4%发生术后出血，对照组0.6%发生术后出血，采取电凝、氨甲环酸纱卷压迫、缝合等局部止血措施均可有效止血。从出血风险的角度考虑，尽管抗栓治疗患者种植牙术后出血风险增大，但是通过采取一定局部措施可有效止血，对种植体骨整合无严重影响，因此，不能说明抗栓治疗患者导致的出血紊乱是种植牙的禁忌症。
    2.抗栓药物对骨细胞的影响
    骨整合是指在光学显微镜下，植入体与骨组织之间呈现的无纤维结缔组织界面层的直接接触。种植体植入骨内，周围组织中的骨细胞通过血凝块迁移到种植体表面黏附、增殖，形成良好的骨整合，可见骨细胞在骨整合过程中起重要作用。
    2.1华法林
    华法林是心血管疾病患者常用的口服抗凝药物，广泛应用于血栓性疾病与房颤患者以预防血栓栓塞事件。华法林作为一种维生素K拮抗剂可以抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，从而防止血栓的形成。骨钙素也叫骨γ-羧基谷氨酸蛋白或骨依赖性维生素K，是一种由成骨细胞分泌的特异性非胶原蛋白，反应成骨细胞的活性，是成骨细胞分化的标志分子。经维生素K介导的γ羧化的骨钙素可与钙离子和羟基磷灰石结合，促进骨组织矿化，并能调节成骨细胞及破骨细胞的活性。在骨钙素羧化的过程中需要有维生素K作为辅酶参与才能完成，未羧化的残基失去与钙离子结合能力，因此，维生素K拮抗剂干扰骨钙素的羧化作用，抑制成骨细胞活性。
    另外，骨钙素可与骨桥蛋白结合成复合物，将破骨细胞集中在骨吸收部位，从而促进骨吸收。Morishima等给大鼠口服华法林（1mg/kg），24h后测定血清中的骨钙素浓度，结果显示华法林组羧化骨钙素显著降低，未羧化骨钙素明显增加，而总的骨钙素有少量增加。Fusaro等分别给大鼠口服华法林（0.6mg/kg）、达比加群（1.0mg/kg）和维生素K（8mg/kg），6周后进行椎骨骨容量和骨结构评估，结果显示，华法林组骨量减少、骨小梁间隙增大，破骨细胞的活性增强，而成骨细胞活性与其它组无明显差别。
    Avila等通过双能X线骨密度测定、脊椎X线等方法对长期服用华法林的儿童进行骨矿化密度分析，结果显示，长期（至少1年）服用华法林的儿童中有13%的患儿出现身体质量指数降低和生长激素缺乏，从而导致骨矿化密度降低。以上研究显示华法林可抑制成骨细胞活性，增强破骨细胞活性。
    2.2肝素
    肝素作为凝血酶抑制剂，是预防和治疗下肢静脉血栓常用药物。与普通肝素相比，低分子肝素造成出血并发症的几率较少，且不需监测凝血指标，因此，在临床上的应用逐渐增加。在1965年，就有关于普通肝素使用会造成骨质疏松的报道，随后肝素对骨代谢的影响引起了关注。从分子机制考虑，破骨细胞抑制凝集素（Osteoclast inhibitory lectin，OCIL）是一类可结合在破骨细胞膜上的凝集素，可通过与其受体结合阻碍破骨细胞的分化，然而肝素可抑制OCIL的活性，解除了其对破骨细胞的抑制作用。护骨素作为核因子κB受体活化因子配体（RANKL）的饵受体，通过竞争性的与RANKL结合，阻止破骨细胞的成熟分化而起到骨保护作用，Vik等研究则显示，肝素与护骨素具有较强的亲和力，可与RANKL结合，不影响破骨细胞的分化与成熟。
    Muir等对大鼠皮下注射普通肝素1.0U/g/d，32天后股骨的骨松质损失32%，成骨细胞减少37%，类骨质减少75%，而破骨细胞增加了43%。由此可知，肝素导致的骨质缺失，是由骨形成减少和骨吸收增加共同引起。Folwarczna等体外研究了普通肝素和低分子量肝素对破骨细胞的影响，结果显示，普通肝素培养第7天时可增加大鼠破骨细胞的生成，低分子量肝素对大鼠破骨细胞的生成无明显影响；培养第9天时，两种肝素不影响破骨细胞的生成，因此可见，肝素对破骨细胞的代谢存在剂量依赖性。Xia等给大鼠喂养肝素（2IU/g/d）和利伐沙班（凝血因子Xa抑制剂，1.5mg/kg/d），4周后检测骨代谢情况，肝素组与空白对照组相比，骨特异碱性磷酸酶（Bone Alkaline Phosphatase,BAP）和I型前胶原氨基末端肽（Procollagen I Nterminal Peptide,PINP）两种骨形成标记物分别降低32.4%和38.2%；吡啶磷（PYD）和脱氧吡啶磷（DPD）两种骨吸收标记物分别增高28.2%和16.3%；而利伐沙班组仅骨形成标记物PINP降低，BAP、PYD、DPD均无明显变化。此研究显示，肝素和利伐沙班对骨的微结构均有损害，但是肝素即减少了骨的形成又增加了骨的吸收，对骨整合的影响大。
    3.抗血小板聚集药物
    3.1阿司匹林
    阿司匹林是一种非甾体抗炎药物，具有镇痛抗炎的作用而被广泛应用于临床，同时小剂量的阿司匹林可抑制血小板聚集，其长期应用可预防体内血栓的形成而被广泛用于心血管疾病患者。血小板内有血栓素A2（TXA2）合成酶，可将环氧酶（COX）的代谢产物前列环素（PGH2）转变为TXA2，有强烈的促血小板聚集作用。阿司匹林可使COX丝氨酸位点乙酰化从而阻断催化位点与底物的结合，导致COX永久失活，妨碍血小板生成TXA2，抑制血小板聚集。Simon研究显示，通过非甾体抗炎药物选择性抑制COX-2活性和诱导COX-2基因突变的大鼠体内骨折长期不能愈合，显示COX-2在骨愈合过程中起重要作用，非甾体抗炎药物对骨愈合的影响是通过抑制COX-2活性引起的，而不是药物的副作用。Allen等研究显示，剂量为100、200、300mg/kg/day的阿司匹林对大鼠骨折愈合均有抑制作用，但存在剂量依赖性，剂量越大则对骨折愈合的抑制越强。Guida等研究显示，阿司匹林对骨髓间充质干细胞（Bone Mesenchymal Stem Cells,BMSCs）的抑制存在剂量依赖性，200mcg/ml阿司匹林在72h时对BMSC的抑制率达40%，细胞外基质矿化程度减少约90%。
    Lack等研究显示，当阿司匹林浓度约为20.7mg/mL（相当于人用剂量325mg）抑制骨愈合。然而，由于阿司匹林具有多种生物学效应，对骨愈合的影响也不尽相同。有报道称，常规服用阿司匹林等非甾体抗炎类药物对骨质疏松患者的骨矿化密度的提高具有促进作用。另一项临床研究也报道了，长期服用阿司匹林的患者的骨矿化密度高于不服用阿司匹林患者。Han等研究显示，COX2选择性抑制剂能抑制破骨前体细胞分化和成熟。Yamaza等研究显示，阿司匹林（0.6mg/ml）通过增强骨髓间充质干细胞活性而加强了骨整合作用，并且激活成骨细胞活性和抑制破骨细胞的活性。
    Chen等分别给三组行卵巢切除术的小鼠口服8.93，26.79，80.36mg/kg/d阿司匹林，3个月后观察结果显示，阿司匹林组骨矿化密度、骨小梁的厚度和数目均显著高于对照组，外周血中碱性磷酸酶的含量也显著降低，而骨钙素的含量各组之间无明显变化。
    3.2氯吡格雷
    氯吡格雷主要用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件，如心肌梗死患者，缺血性卒中患者或确诊外周动脉性疾病的患者，有时与阿司匹林联合溶栓。氯吡格雷是一种ADP受体阻滞剂，可与血小板膜表面ADP受体结合，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合，从而抑制血小板相互聚集。氯吡格雷是一种前体药物，迅速被肝脏中的细胞色素P450代谢为活性代谢产物。活性代谢产物的半衰期约为8h，其可形成二硫桥作用于P2Y12受体。Syberg等研究显示人的成骨细胞表面表达P2Y12受体，通过20周动物体内实验研究显示，氯吡格雷可降低成骨细胞活性，抑制破骨细胞的活性，10μM和25μM氯吡格雷对骨矿化抑制分别为50%和85%，总的来说，长期应用氯吡格雷将不利于骨的愈合。
    然而，部分学者对此持不同的观点，Coimbra等通过给小鼠灌注阿司匹林（30mg/kg）和氯吡格雷（75mg/kg），研究小鼠第一磨牙的牙周组织的变化情况，结果显示，在炎症阶段，二者均降低了牙周组织的炎症反应，并且防止了牙槽骨的吸收；在修复阶段，二者均未对牙槽骨的修复产生影响。骨的形成依赖于骨髓间充质干细胞（BMSCs）来源的成骨细胞，Coimbra等又通过大鼠体内实验研究显示氯吡格雷不仅可减少炎症反应，还可激发骨形成，对成骨细胞和MSCs的增殖分化有促进作用。
    综上所述，从出血风险上讲，通过有效控制INR值并采取局部止血措施，抗栓治疗患者不是种植牙的禁忌症。从细胞层面上讲，华法林抑制成骨细胞活性，增强破骨细胞活性；肝素和低分子量肝素不仅减少了骨的形成而且增加骨的吸收，但低分子量肝素对骨整合的影响相对较小；阿司匹林对骨的影响存在剂量依赖性，小剂量的阿司匹林有利于骨代谢，促进骨整合作用，而高剂量阿司匹林不利于骨代谢，但是阿司匹林的临界剂量尚未确定；氯吡格雷对骨细胞的研究结果不一致，存在时间和剂量的依赖性。根据以上研究结果，可为抗栓治疗患者行种植牙修复的相关研究和临床应用提供依据。目前，关于抗栓药物对骨细胞影响的研究已较多，但针对抗栓药物对牙种植体周围牙槽骨影响的相关研究报道较少，为提高抗栓治疗患者种植牙的长期存活率，仍需对其进行深入研究，以提高抗栓治疗患者种植牙的成功率。