骨质疏松对口腔种植修复影响的研究进展

    骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种骨代谢类疾病，表现为全身骨的骨质减少和骨组织显微结构退化，使得骨髓间隙增加、骨脆性增加，骨折风险变大。骨质疏松症好发于中老年人群，尤其是绝经后妇女，发病率在50岁以后呈指数增长。目前我国老年人骨质疏松的患病率为37.7%，且随着中老年人口比例不断提高，患病率也呈持续增高趋势。随着口腔种植技术的发展和成熟，有更多的中老年人群应用种植义齿进行牙列缺损或牙列缺失修复。
    种植体的成功率与患者的颌骨局部及全身情况密切相关。有研究认为，骨质疏松可能是骨-种植体整合的危险因素，影响骨愈合过程，从而影响种植体成功的可预测性。但相关主题的临床研究仍然较少，目前仍没有得出统一的结论。本文就近年骨质疏松症对口腔种植影响的相关研究进行综述如下。
    1.骨质疏松对口腔的影响
    骨质疏松是一种全身性骨骼疾病，但同时具有部位特异性。世界卫生组织（WHO）对骨质疏松症的诊断标准是根据前臂、脊柱和髋关节的双能X线吸收计量法（dual energy X-ray absorptiometry,DXA）结果来定义的。目前骨质疏松对口腔的影响仍是一个有争议的问题。
    1.1骨质疏松与颌骨
    理论上，颌骨是全身骨代谢活性最高的部分之一，与骨质疏松症具有较高的相关性。但Calciolari等研究了人类骨矿物密度（bone mineral density,BMD）与颌骨密度的关系，结论是由于现有证据不足，骨质疏松症对人类颌骨的影响程度尚不清楚。目前较明确的是，颌骨并不是骨质疏松症影响的主要骨骼部位之一。
    虽然临床上有一大部分骨质疏松症患者未进行治疗或治疗不足，但伦理上无法对骨质疏松患者进行研究而不治疗，而且很难在不受其他变量如衰老、内分泌和药物等的影响下进行研究。因此，对骨质疏松症的动物模型进行临床前研究是被广泛接受的重要研究手段。卵巢切除术（OVX）或联合皮质类固醇治疗、低钙饮食是在动物中引起骨质疏松样改变最广泛采用的方法，大鼠则是最常使用的实验动物。
    组织形态计量分析提供骨二维视学特征数据，而显微CT可以进行重建，从而提供皮质骨和小梁骨的高清三维信息。有研究发现，骨质疏松动物的颌骨体积更小，骨质量更差。免疫组织化学分析方法可以识别组织中表达的特定蛋白质，从而验证骨愈合阶段。有研究观察到，骨质疏松动物中破骨细胞标志物的比例较高，成骨细胞标志物的比例较低。由于目前骨质疏松动物模型的建立仍未实现标准化，骨质疏松症对颌骨骨密度的影响程度尚存争议。
    1.2骨质疏松与牙槽骨修复
    拔牙是最常实施的牙槽骨手术之一，且牙缺失后骨体积的变化可能受骨质疏松影响。因此，了解骨质疏松患者的牙槽修复过程具有重要的临床意义。骨质疏松引起骨质量下降，显著增加了骨折的易感性，但是否会影响骨愈合过程仍未取得定论。有研究认为，骨质疏松性愈合与正常骨相似，只是延迟，但目前的研究结果更支持骨质疏松表型会对牙槽骨修复产生负面影响。
    Airoka等使用OVX小鼠模型，发现骨质疏松小鼠表现出牙周韧带萎缩、骨原细胞减少，且与拔牙窝愈合显著减慢有关。下颌骨更易受到不利影响，表现为更薄更多孔的牙槽骨以及更慢的骨修复。
    2.骨质疏松对口腔种植修复的影响
    牙缺失后直接影响咀嚼功能，不利于食物消化吸收，同时还可导致口腔美学缺失，影响社交和心理健康。口腔种植被认为是一种有效和可靠的治疗方式，可以实现部分或完全缺牙患者功能和美容的修复。虽然如前所述，骨质疏松对颌骨的影响还不确定，但仍有可能导致颌骨的骨密度下降、骨量减少，从而影响骨-种植体接触，导致种植失败。
    2.1初期稳定性
    种植体无法获得足够的初期稳定性是种植治疗早期失败的原因之一。Merheb等通过共振频率分析，评估骨质疏松患者骨骼和局部骨密度对种植体稳定性的影响。结果显示，11例骨质疏松患者和30名健康患者的种植体稳定系数（implant stability quotient，ISQ）分别为63.3和66.7，具有相似的初始稳定性；但在种植体放置3.5~4个月后，健康组（ISQ72.2）比骨质疏松组（ISQ66.4）具有更好的种植体稳定性。虽然目前仍需更多的研究来证实骨质疏松与种植体初期稳定之间的关系，但临床上普遍认为骨密度与初期稳定性呈正相关。
    2.2骨-种植体整合
    口腔种植的临床成功建立在骨整合基础上。骨整合是指负载咬合力的种植体与周围有活力的骨组织之间形成结构与功能的直接结合，两者之间不存在任何结缔组织。骨质疏松动物的骨整合比正常实验动物慢50%。Friberg等的研究发现，骨质疏松患者骨整合平均时间上颌骨延长至8.5个月，下颌骨延长至4.5个月。Pan等研究了绝经期对大鼠种植体附近骨重建的影响，发现卵巢切除后植入区骨重建迅速；随后雌激素缺乏导致种植体周围骨小梁体积显著减少，导致骨-种植体接触减少。
    虽然现有临床前研究似乎表明骨质疏松疾病动物的骨整合程度较低，但考虑到目前研究结果的异质性较大、临床前模型未实现统一、动物实验相关信息有限等问题，对这一结论仍应保持谨慎。
    另外，卵巢切除后引起的骨丢失并不会发生在所有的骨骼中，一般在长骨（胫骨和股骨）中观察到的骨密度变化最大，且在啮齿类动物的腭部达到骨质疏松的状态较困难，因此多数研究选择在长骨内放置种植体。不同动物物种对骨质疏松诱导的反应不同，不同骨骼部位的骨转换率不同，从而可能导致BIC值的潜在差异。因此，未来的研究应将重点放在减少可能的偏倚来源和评估颌骨种植体而不是长骨种植体的骨整合上。
    Giro等的一篇系统综述显示，骨质疏松的受试者表现出较高的种植体丢失率。而Holahan等基于192例50岁以上女性植入种植体后的回顾性研究数据，得出了骨质疏松和骨质减少的诊断并不会增加种植失败风险的结论。总的来说，现有的人类研究的设计不同且复杂，同时样本量较小、随访期较短，结论的可靠性受限。目前仍没有足够的证据来加强或驳斥骨质疏松可能对骨整合有不利影响的假说。
    从另一个方面来看，通过分析年龄和性别影响种植体成功的数据，或许可以获得骨质疏松患者种植体结果的间接信息。这是因为，年龄和性别已明确是骨质疏松症的危险因素。如果骨质疏松是种植体骨整合的危险因素，那么相关研究可能发现年龄、性别和种植体失败之间存在正相关关系。事实上，一些研究发现种植失败与男性显著相关。另一些研究发现，在女性人群中，第一年骨质流失较多或初始稳定性较低，但并没有导致长期失败率增加。这些结果均支持骨质疏松症并不是种植体的禁忌证。
    3.抗骨质疏松治疗对口腔种植修复的影响
    中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会制定的“原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)”中提到，骨质疏松的防治措施主要包括基础措施、药物干预和康复治疗。其中，药物干预适用于经DXA检查明确有骨质疏松以及已经发生过或有高风险发生脆性骨折的患者。因此，骨质疏松患者常需要接受长期甚至是终身药物治疗。由于骨质疏松药物会对骨转换产生影响，因此这些药物的使用对口腔种植结果也会产生影响。治疗骨质疏松的药物根据作用机制大致分为抗骨吸收药物、促骨生成药物和其他如维生素、中药等。
    3.1抗骨吸收药物
    目前临床最常用的抗骨吸收治疗（antiresorptive therapy，ART）药物为双膦酸类药物（bisphosphonates，BPs），如阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠等。双膦酸盐类药物是一种强大的破骨活性抑制剂，能特异性地结合到骨重建活跃的骨表面。多项研究显示，BPs系统性给药能增强骨质疏松症动物种植体的骨整合。但在临床实践中，值得注意的是，长期使用BPs可能使颌骨破骨细胞的数量和活性降低、骨吸收减少，从而引起颌骨骨坏死（osteonecrosis of the jaws，ONJ）。
    之前有研究认为，BPs治疗是种植手术的禁忌证。美国牙科协会（American Dental Association）也提出，在接受口服BPs治疗的患者中，种植牙或引导骨再生手术会增加颌骨骨坏死的风险。这是因为，骨改建活跃的部位比正常部位更容易积聚双膦酸盐，而且双膦酸盐的半衰期长并能掺入羟基磷灰石，因此BPs可以在停药后很长时间内发挥作用。但很快人们意识到，大剂量静脉注射双膦酸盐治疗危险性更高，而口服双膦酸盐治疗危险性较低。
    近期研究认为，正在接受高剂量BPs的恶性肿瘤骨转移患者，种植术后发生药物相关性ONJ的可能性很高，尤其是≥75岁的老年患者，这些患者应被视为种植禁忌证；而接受低剂量口服BPs的骨质疏松患者，种植体存留率较高，ONJ发生率较低。
    Mattheos等的病例汇报中提到，近年来静脉输注双膦酸盐逐渐成为骨质疏松治疗的方案之一，而仅接受唑来膦酸静脉输注的骨质疏松患者可能不是种植的绝对禁忌证。总的来说，现在较多研究支持正在接受抗吸收治疗的骨质疏松或骨质减少患者并不是口腔种植的禁忌证。尽管如此，无论剂量高低及用药形式，对于正在使用BPs但需要进行种植修复治疗的患者，均应提前告知并考虑如何减少ONJ的风险。
    地诺单抗（denosumab）是人源化核因子κb配体受体激活因子（RANKL）的单克隆抗体，也是治疗骨质疏松的药物之一。RANKL能激活破骨细胞前体细胞表面上的受体，从而使其向破骨细胞分化。由于地诺单抗无法与鼠的RANKL结合，临床试验中常将OPG的RANKL结合域与IgG的Fc部分相连，形成OPG-Fc，作为替代药物。
    Aspenberg等的实验显示，OPG-Fc可减少破骨细胞数量，对骨再吸收产生显著保护，甚至比阿仑膦酸钠的效果更好。人体中，使用地诺单抗对种植体的影响有待进一步研究。降钙素（calcitonin）是一种靶向破骨细胞表面降钙素受体的天然多肽，能抑制破骨细胞从前体分化和破骨细胞骨质吸收的活性。
    Chen等的研究显示，骨质疏松情况下，皮下注射降钙素能使种植体周围和已骨整合的种植体表面的骨量有所增加，但效果不如口服阿仑膦酸钠。Omar等在双侧OVX术后的兔骨放置种植体，发现与对照组相比，全身应用降钙素组的兔，其种植体与骨的间隙宽度明显缩小，且结合局部富血小板纤维蛋白使用时效果更加明显。
    雌激素替代疗法也是常用的抗吸收治疗方法之一，药物为选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERMs）。SERMs与雌激素治疗更适用于绝经期或围绝经期发生骨质疏松的女性患者，目前唯一被批准用于治疗骨质疏松症的SERM是雷洛昔芬。有研究提示，雌激素替代疗法可促进骨质疏松骨钛植入物周围的骨愈合，但骨质疏松的人体研究结果相反，显示激素替代疗法可能与显著增加种植成功无关。
    3.2促骨生成药物
    骨质疏松治疗中的促骨生成药物，又称为合成代谢药物（anabolic agents），通过增加成骨细胞的活性来增加骨小梁密度。间歇性的甲状旁腺激素注射已被多项研究证实可促进骨质形成、预防骨折。临床上治疗骨质疏松主要使用的是甲状旁腺激素的类似物，代表药物为特立帕肽（teriparatide），由内源性PTH的前34个氨基酸组成（1-34PTH），即甲状旁腺素的活性片段。特立帕肽是第一个被证明可以增加种植体骨整合的合成代谢药物，临床常用于需要提高骨量或对其他治疗无效或耐受的骨质疏松患者。
    Yang等证明，间歇性皮下注射PTH可以增强小鼠胫骨种植体的松质骨骨整合。Daugaard等则使用种植体周围存在间隙的犬模型，发现间歇性注射1-34PTH后，间隙内骨量和种植体表面骨量明显增加，种植体机械固位显著增加。目前在动物模型中，补充PTH对种植体骨整合的作用显示出良好的效果，但还需要进一步研究，评估在人体中的有效性。
    3.3其他
    雷尼酸锶（strontium ranelate，SR）也是一种抗骨质疏松药物，既可以增加成骨细胞分化和活性，又能降低破骨细胞的分化和活性。Li等发现，使用SR可改善骨质疏松大鼠钛种植体的骨整合，且大鼠血清中骨形成标志物水平显著升高，骨吸收标志物显著降低。Linderbock等的研究则显示，SR在早期种植体固定中起到的作用较微弱。维生素D[1,25(OH)2D]是一种脂溶性生物分子，其活性形式1,25(OH)2D3能促进钙和磷在肠道吸收从而利于骨转换。
    有研究发现，其对成骨细胞具有一定作用，临床上也用于治疗骨质疏松。体外实验表明，表面包裹1,25(OH)2D3前体的钛种植体对成骨细胞的增殖和分化有积极作用。Zhou等的临床前实验发现，在骨质疏松大鼠灌胃1,25(OH)2D3，能增加种植体周围骨量和骨结合程度，但也有实验显示阴性结果。Javed等的系统性综述提出，补充VD3对种植体骨整合的作用仍存在争议，需要进一步研究。总之，抗骨质疏松药物种类繁多，不同药物对骨代谢和种植体周围骨结合的影响各不相同，但总体呈现出积极趋势，需要更多的研究阐明其作用和机制。
    4.提高骨质疏松患者种植预后的措施
    骨的质量是影响种植体预后的一个重要因素，但不是决定结果的唯一因素。种植体直径、长度、表面处理、手术技术、修复方法和患者健康也与预后密切相关。骨质疏松患者在进行种植治疗时，可能需要一些额外措施，克服骨量减少和骨质恶化的缺点。对种植体本身而言，可以选择增加种植体的长度与直径、选择类似牙根形态的种植体、对种植体表面进行处理等方法。
    Hasani-Sadrabadi等通过层层组装技术，在种植体表面涂层中载入成骨因子和抗菌药物，实现种植体表面功能化，体内和体外实验中均表现出了更好的骨结合率。对种植手术而言，最重要的是在手术前对患者的全身和局部颌骨情况进行评估，选择合适的方案。种植术可结合骨增量技术增加局部骨密度，手术时尽可能做到微创、保留皮质骨，以获得良好的初期稳定性。有研究发现，在骨质疏松动物手术时局部给予生长激素，可以促进钛片周围的类骨合成和矿化。
    骨质疏松患者通常需要更多的愈合时间来保证种植体能够承受足够的负荷。目前没有研究提供所需的确切时间，但正如前文所述，比正常情况长50%的愈合期或许能实现较好的骨整合。虽然正在接受抗吸收治疗的骨质疏松患者中，ONJ的最高发病率估计仅为0.10%，但仍应考虑并采取预防措施。
    美国口腔颌面外科医师协会（AAOMS）发布指南中提到中止抗吸收治疗（antiresorptive discontinuation,AD）可预防和治疗ONJ，但AAOMS承认相关数据不足，提供的建议均为经验之谈，且抗吸收治疗中止具有发生并发症风险。Hadaya等在AD后诱导ONJ和已发生ONJ后AD的2个特定的实验的背景下，利用大鼠进行相关研究。实验结果显示，抗吸收治疗中止的有效性依赖于使用的药物类型和停药时机，如使用地诺单抗的患者，在牙科治疗前可结合全身情况考虑停药，以减少ONJ的发生率。
    也有观点认为，MRONJ的发生率低，而骨质疏松却有相当高的死亡率，因此尽管有骨坏死可能，牙科治疗期间仍应坚持骨质吸收抑制剂治疗（antiresorptive therapy，ART）。考虑到临床前实验的局限性和实际临床环境的复杂性，未来需更多临床前和前瞻性研究以验证结果。目前统一的观点是，良好的口腔卫生习惯和定期牙科检查，可能是降低MRONJ风险的最佳途径。
    5.总结
    骨质疏松是一种全身性骨代谢性疾病，可能与颌骨骨密度降低和牙槽骨修复缓慢有关。骨质疏松对种植体的影响包含多个方面，目前仍不确定，但多数研究认为骨质疏松并不是口腔种植术的禁忌证。尽管作用机制不同，多数抗骨质疏松药物对种植体周围骨代谢和骨结合有较为正面的影响。值得注意的是，正在使用双膦酸盐、地诺单抗等抗吸收药物的患者进行种植等牙科操作后可能发生ONJ；而在停止抗吸收治疗前，应考虑并平衡ONJ风险与停药后骨骼并发症的发作风险。
    骨质疏松患者改善口腔种植修复预后的可靠方法是在接受种植术前仔细评估种植区骨质情况，必要时结合辅助措施、制定个体化治疗方案，同时保持良好的口腔卫生，养成定期牙科检查的习惯。