颌骨的不同原因病变会导致颌骨的骨质改变与骨量减少，这给颌骨再生、组织重建及种植修复等带来了较严峻挑战。足够的颌骨质量是保证其行使正常功能、维持颌面部和谐外观的重要前提。引导骨再生（guided bone regeneration，GBR）目前已经被认为是牙槽嵴保存或再生的标准治疗方式，其主要原理是通过屏障膜将骨缺损与周围结缔组织分开，阻止快速生长的软组织向骨缺损内生长，为缺损内成骨细胞提供足够的生长空间，并进行骨组织修复。
屏障膜是GBR临床应用中的关键材料，也是目前研究中的热点。屏障膜作为一种可以起着支撑/隔离作用的生物材料，对其研究范围随着生物材料、组织工程研究技术尤其口腔种植技术的发展而不断扩大。本文将从屏障膜作用的生物学机制、屏障膜的分类及其在临床中的应用等方面进行综述。
1.屏障膜的生物学作用
1）屏障膜在促进成骨中的作用
通常认为屏障膜的主要功能为形成屏障，具有隔离作用，为成骨提供足够的空间，也可以刺激多种成骨相关基因、骨重塑基因和促进炎症细胞因子的表达。屏障膜在GBR过程中可以形成特定的微环境，以支持成骨细胞的迁移和后期分化。此外，胶原膜还可以诱导细胞募集一些生物因子和单核细胞趋化蛋白-1（monocytechemoattractant protein-1，MCP-1）的早期上调。
趋化因子受体4（C-X-C motif chemokine receptor 4，CXCR4）可募集成骨祖细胞和间充质干细胞参与骨形成，MCP-1是破骨细胞祖细胞募集的主要趋化因子，而破骨细胞祖细胞是骨重塑的关键细胞。因此，屏障膜形成的微环境有利于细胞的募集，促进了骨重塑过程的形成。
2）屏障膜在介导免疫反应中的作用
在口腔科尤其牙种植、整形外科和再生医学等领域，屏障膜被广泛应用于促进软组织和骨的再生，无论是哪种类型的屏障膜，均会在体内诱导免疫反应。屏障膜的成功应用在于其能够有效地调节局部免疫反应，从而促进组织愈合。尽管屏障膜被认为是生物惰性材料，但研究表明，屏障膜的植入仍会触发免疫反应，这种反应可能包括局部炎症如白细胞的聚集。
屏障膜的使用旨在防止成纤维细胞过度生长，但其植入也不可避免地激活了免疫系统，导致局部免疫细胞浸润。在屏障膜的免疫反应中，主要涉及的细胞类型包括巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞等。这些细胞不仅通过与蛋白质的相互作用和细胞因子的释放来指导免疫反应，还能在识别和响应外来材料或损伤组织的过程中发挥重要作用。巨噬细胞能够识别屏障膜并释放细胞因子，调节免疫反应，这些细胞可以分化为促炎或抗炎型，影响周围组织的愈合过程。
近期的研究数据表明，某些多功能屏障膜可以通过清除过氧化氢（H2O2）、生成氧气（O2）及调节炎症反应来促进骨再生。这些特性使得屏障膜不仅仅是被动的物理屏障，而且也积极参与到再生过程中，因此，免疫反应在骨愈合及口腔种植的牙- 骨结合过程中起着至关重要的作用。
3）屏障膜在促进血管生成中的作用
血管生成在促进骨愈合中具有重要作用，因此，针对胶原屏障膜有学者提出了“跨膜血管化”的概念。不同屏障膜在促进血管生成中机制各不相同，猪肝脏来源的胶原膜与肉芽组织的诱导相关，含有血管猪真皮来源的胶原膜则可以允许微血管长入，而牛来源的胶原膜可以在降解过程中使组织通过屏障膜的间隙长入而发生血管化。
2.屏障膜应具备的性能
理想的屏障膜既需要合理的促进成骨、骨重塑等生物学性能，也要具备足够的理化特性，这样才能实现满意的骨增量效果。①生物相容性：屏障膜对愈合过程无不良影响，可吸收性屏障膜在降解过程中能够不损伤周围组织，不干扰愈合过程；②细胞封闭性：既能够有效防止非成骨细胞从黏膜进入骨缺损区，又要允许氧、血管以及营养物质进入；③易操作：易塑形，避免成型不佳而导致膜早期暴露，且不影响空间维持功能；④生物活性：理想的屏障膜应该能够促进软组织创面愈合和种植体骨组织结合；⑤屏障膜的降解产物应不引起机体免疫反应和炎症反应，不改变周围组织的pH值，对成骨无任何不良影响，此外膜结构的完整性应至少维持8 周以上。
3.屏障膜的分类
屏障膜根据降解情况分为2 类：不可吸收性膜和可吸收性膜。不可吸收性膜包括合成聚合物材料和不可吸收金属膜。然而，不可吸收性膜存在软组织开裂、膜暴露及需要进行二次手术移除的局限性；可吸收性膜具有成本低，无需二次手术移除，且并发症风险较低等优点[。屏障膜根据组成成分大致可分为2 类：聚合物膜和非聚合物膜，其中，聚合物又分为天然聚合物与合成聚合物2 类。本文将以不可吸收性膜和可吸收性膜为主要分类进行综述。
GBR屏障膜分为可吸收性和不可吸收性膜，本文将对每种分类中的几种典型屏障膜进行介绍。
1）不可吸收性屏障膜
尽管不可吸收性膜存在需要二次手术取出等缺点，但是不可吸收性膜以其优异的稳定性与空间维持能力，在治疗大范围颌骨缺损或牙槽嵴垂直骨高度不足的口腔种植病例中有着广泛的应用前景。
（1）聚四氟乙烯（polytetrafluoroethylene，PTFE）：PTFE是临床上最具代表性和最早使用的不可吸收性膜材料。PTFE属于聚烯烃类热塑性塑料，这种材料是基于结合了氟和碳的非支链、线性、半结晶聚合物。由于PTFE中碳原子和氟原子之间的键特别强，许多物质无法与PTFE发生化学反应。此外，保护内部碳链的氟原子致密壳层对PTFE具有动力学抑制作用。因此，其对所有的碱、醇、酮等都具有极强的抵抗力。此外，PTFE具有非常低的摩擦系数，因此材料很难黏附于PTFE上。
Korzinskas 等发现，PTFE促炎和抗炎的能力与具有良好生物相容性的胶原膜相当，因此其并不完全是一种生物惰性材料，还可以极佳地促进种植体的骨结合。膨体聚四氟乙烯（expanded polytetrafluoroethylene，e-PTFE）：基于e-PTFE的生物材料是通过挤压PTFE分子纤维制成的，该材料在纵向和横向方向都具有较好的强度和抗蠕变能力。此外，e-PTFE材料中还具有微孔结构，有利于膜内外进行物质交换，使其具有良好的生物相容性。但e-PTFE屏障膜的膜暴露发生率显著高于可吸收性膜。
一项关于牙周炎种植治疗中膜暴露的荟萃分析指出，无膜暴露区域的水平骨增量比有膜暴露区域高74%。而且，传统的e-PTFE膜暴露后对细菌的屏障作用较弱，这增加了种植治疗骨增量术后护理的难度和骨增量失败的风险。高密度聚四氟乙烯（dense polytetrafluoroethylene，d-PTFE）：d-PTFE是一种孔隙率更小（0.2~0.4 mm）的聚四氟乙烯材料。d-PTFE作为e-PTFE的替代膜，细菌感染的概率低，可以更好地保护骨增量材料，而且在二次手术中更容易移除，这对于种植治疗骨量不足行骨增量的后续恢复和整体愈合至关重要。
钛加强膨体聚四氟乙烯（titanium-reinforced expanded PTFE，Ti-ePTFE）膜：尽管e-PTFE和d-PTFE已经表现出足够的屏障功能和空间维持能力，但口腔颌面外科尤其种植科在面对较大的垂直骨缺损治疗时，单独使用PTFE膜难以获得满意的成骨空间。在PTFE膜中插入具有高强度和刚度的钛支架，钛支架不仅能够提供了良好的机械支撑，而且具有优异的可塑性便于临床操作。Ti-ePTFE以其较高的垂直骨增量能力和低并发症率被认为是GBR/GTR的最佳选择。
（2） 钛网（titanium mesh，Ti-mesh）： 钛网以其高的强度和刚度及可塑性已被广泛用于重建严重的颌骨缺损和牙槽骨缺损。然而钛网由于切割、修整或弯曲而产生的锋利边缘会引起膜暴露。为了进一步提高钛网的临床适用性，数字化定制钛网技术已应用于口腔种植临床。通过3D打印技术制作的个性化钛网（3D printing individualized titanium mesh，3D-PITM）通常可以与骨缺损位置更贴合，规避了不贴合放置引起的并发症。
Bai 等通过3D打印技术发现，钛网的厚度和孔径会影响钛网下新骨的数量，0.4 mm厚的钛网具有足够的强度，且对黏膜的刺激较小。临床上在大面积骨缺损的种植治疗骨增量时通常采用钛网+胶原膜进行组合使用，这样既保证了良好生物相容性，又提供了极佳的骨增量材料体积稳定性。
2）可吸收性屏障膜
可吸收性屏障膜相对于不可吸收性屏障膜的优势在于无需后期手术取出。合成聚合物具有高度可定制性，可以通过调节化学结构和制备条件来精确控制屏障膜的形状、厚度、孔隙率、机械强度和降解性能。但合成聚合物膜仍然存在由低聚物和降解过程中释放的酸性副产物引起的强烈炎症反应，以及降解期较长等问题。天然聚合物膜具有生物活性，因而具有较高的生物相容性。但是，天然聚合物存在部分较强的免疫原性反应、复杂的纯化过程和疾病传播风险等不足。
（1）胶原膜：胶原作为细胞外基质的主要成分，因其结构支撑和再生特性而表现出良好的生物相容性。胶原膜在临床上可加速伤口的早期稳定和缺损的初期闭合。胶原膜还表现出较低的暴露率，其暴露后的快速吸收也减小了细菌感染的风险。就其生物学特性而言，胶原蛋白是唯一一种动物源性屏障膜材料，其低免疫原性以及对成纤维细胞和成骨细胞的黏附和趋化性可良好的介导组织结合和血管生成。胶原膜还可以吸附活性因子从而促进骨再生。目前限制胶原膜的主要因素是其低强度和在体内的快速降解，而且需要注意的是，由于胶原膜来源主要为猪和牛，除了不同的宗教限制外，可能还会面临引起免疫反应和传播传染病的风险。
（2）壳聚糖：壳聚糖因其良好的渗透性、抗菌和免疫调节活性以及促凝血伤口愈合特性，近年来被广泛用于骨组织工程。壳聚糖在生物体中降解可生成天然代谢产物，这些代谢物可以被生物体完全吸收。壳聚糖膜被植入大鼠皮下，可维持屏障功能长达6 周。但是，壳聚糖力学性能较差，无法有效维持成骨空间。壳聚糖膜的降解速率和力学性能可以通过改变其分子量和制备方法来改善。通过静电纺丝技术，壳聚糖可以制备成具有更刚性材料的生物功能复合材料。
（3）丝质物：丝质物是一种由茧（bombyx mori）或蜘蛛（nephila clavipes）产生的大分子物质，经纯化后可制成多种生物材料，包括膜、凝胶、缝合材料等。丝素蛋白（silk fibroin，SF）是一种结构蛋白，具有良好的生物相容性、较少的异物反应、优异的力学性能、可控的降解性和可塑性。Song等研究发现，SF膜在颅骨缺损模型中显示出良好的骨再生能力，且炎症反应较少。由于SF膜成本低，且疾病传播的风险极低，因此其具有作为GBR中胶原膜替代品的良好潜力。
（4） 聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly （lactic-coglycolic acid），PLGA]：PLGA是一种可降解的功能性高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、成型和成膜性能。可生物降解的合成屏障PLGA膜一般由2 层组成：一层是防止软组织细胞侵入的致密层，另一层是稳定的血凝块厚微纤维层。Xie 等证实，PLGA纤维支架可以诱导骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）中成骨因子的表达。
（5）聚己内酯（polycaprolactone，PCL）：PCL是一种合成聚合物，其具有良好的生物相容性和优异的机械性能。与PLGA相比，PCL具有优异的机械性能，能够防止膜结构过早断裂。通过将PCL与具有低免疫原性和固有生物活性的SF混合，不仅可以促进缺损的牙槽骨再生，还可以促进其他颅颌面区域的骨再生。将二氧化硅纳米颗粒（silica nanoparticles，SiO2 NPs）添加到静电纺丝PCL膜中可以大大改善膜的机械和骨传导性能。
3）可吸收性金属
镁合金具有比较活跃的化学性质，其降解可促进钙沉积，而且骨诱导性能也优于钛金属。此外，镁的杨氏模量与人体骨骼相似，可以避免应力遮挡，刺激骨重塑。但是镁合金降解速度过快，引起体内局部pH值升高，这限制了镁合金在临床上的应用。锌作为一种人体必需的微量元素，参与核酸代谢、信号转导、细胞凋亡调控和基因表达等多种基本生物学功能。
锌在骨组织的生长和矿化中起着至关重要的作用，其可直接激活成骨细胞并刺激细胞的蛋白质合成。此外，锌可通过抑制骨髓细胞中破骨细胞样细胞的形成进而抑制骨吸收。目前镁-锌联合屏障膜也集合了2 种金属元素的优异之处，体现出了更佳的成骨能力。
4.屏障膜的临床应用
1）牙槽嵴水平骨增量：理论上讲，以上介绍的屏障膜均可用于牙槽嵴的水平向骨增量，并且GBR疗效无明显差异，都具有良好的生物相容性。用于水平骨增量的GBR可以治疗多种类型的骨缺损，包括骨开窗、骨开裂。对于这一类病例，使用不可吸收性e-PTFE膜或可吸收性胶原膜均可达到较好的预期效果。
虽然可吸收性膜有更好的软组织相容性、可以避免二次手术，但是相较于不可吸收性膜其获得骨增量略显不足。但是，通过技术的改进，例如香肠技术的应用，目前对于牙槽嵴水平骨增量，以胶原膜为代表的可吸收性膜仍是最常使用的屏障膜材料。在骨量不足的情况下，使用膜钉可以帮助固定可吸收性膜，再次手术时需根据情况拆除膜钉，膜钉固定可以提高种植治疗时骨增量手术成功率。然而，这种做法并非主流，且存在一定的争议。
2）牙槽嵴垂直骨增量：后牙缺失往往面临大面积骨缺损，种植需进行垂直向骨增量恢复牙槽嵴高度时，由于没有骨壁支撑，更难维持成骨材料的稳定，因此对屏障膜的机械强度及骨增量材料的空间稳定性有了更高的要求。Urban等的研究结论显示，使用GBR技术进行垂直骨增量具有独特优势。植入屏障膜，机体的膜龈组织主要表现为适度的血管化和纤维化反应，可固定于膜的内侧或新生的骨组织表面。
垂直向GBR可以通过使用形态稳定的钛加强不可吸收性胶原膜或可吸收性胶原膜，或者使用钛板或钛网覆盖可吸收性膜来实现垂直向骨增量。而目前使用Ti-ePTFE膜被视为GBR的金标准。此外，宿玉成等研究显示，应用钛网支撑的引导骨再生可以获得同样稳定的垂直骨增量效果。目前，其临床应用日益增多，已成为许多复杂骨缺损病例种植手术时骨增量的一种可靠解决方案。
3）颌面部其他位置骨增量：除了种植、修复主要需要的牙槽嵴骨增量，颌面外科手术中也常常需要进行骨增量来保证或改善颌面部的骨形态。在以往颌面外科手术中较少使用屏障膜，随着对GBR技术认识的不断增加，屏障膜的使用也随之增多。由于颌面外科手术中常常存在多重支撑骨壁的骨量不足，也有大范围骨缺损或牙槽突高度的丧失，因此，根据不同缺损位置与形态，适当选择相应的屏障膜是保证GBR顺利进行与理想修复组织实现的重中之重。
5.总结与展望
GBR是种植、牙周及颌面外科领域常用的骨增量技术。其中，屏障膜通过分离软组织和骨缺损部位，在骨再生中发挥着重要作用。各种膜各有其优缺点，需要根据临床具体情况进行选择。最新研究开始关注具有抗菌、促血管生成、高效促成骨及有良好环境稳定性等多功能复合膜的研究。
未来的研究中，可以重点关注以下几个方面。一方面是膜材料和制备方法的适当选择可能有助于诱导新骨形成、多种工艺相结合的生物相容性复合膜具有良好的发展前景；另一方面，目前尚不清楚不同的膜在不同宿主中是否具有相似的细胞反应和分子机制；此外，全面了解与不同膜组织愈合相关的分子机制和机体反应，对通过材料特性调节骨再生具有重要意义。综上所述，本文总结了GBR屏障膜的已有研究基础，介绍了屏障膜及其生物学机制的研究进展。这些信息的总结和综述相信对下一代屏障膜的临床研发具有一定意义。
