遗传基因与儿童龋病易感性关联研究进展

    龋病是人类口腔中常见的一种慢性疾病，导致龋病发生的因素包括细菌、牙菌斑生物膜、牙齿结构及其所处口腔微生态环境等。处于生长发育阶段的儿童因受牙齿解剖生理、饮食和个人卫生习惯等因素影响，其龋病进展更迅速且易造成更严重危害。
    虽有证据表明环境因素是儿童龋病易感性的重要决定因素，但随着人类双生子模型、蛋白质组学、宏基因组学等研究技术和手段的不断深入，遗传基因在龋病病因学中的作用逐渐被揭示。有效识别在龋病易感性方面发挥作用的基因对全面理解龋病发病的分子机制至关重要，对儿童龋病的个性化预防具有潜在影响。
    1.遗传基因与龋病易感性的关联
    在龋病病因学的研究中，人类双生子模型为龋病受遗传因素的影响提供理论依据。同卵双生子由单个受精卵发育，经多次细胞分裂后一分为二，并具有相同的基因组；异卵双生子由2个独立的受精卵发育而来，平均只有一半相同的基因组。
    在20世纪早期，首批双生子遗传因素的研究中，有1项评估了301对双生子龋病发生情况，其中同卵双生子130对，异卵双生子171对；研究结果表明，同卵双生子的龋病发生率较异卵双生子更为相似，且不同性别的异卵双生子间龋病发生率差异最大，由此研究人员推论龋病的发生与遗传因素之间存在关联。
    后有瑞典学者Haworth等通过纵向研究7~79岁双生子龋病发生情况发现，同卵双生子的龋病相关指数及发展轨迹的相关性比异卵双生子更密切，且这些结果可能为日后儿童龋病的个性化预防奠定基础。以上双生子模型研究结果提示，在龋病的发生发展中，宿主对龋病的易感性很可能由一系列相关的遗传基因和分子机制来决定。
    2.龋病易感基因的研究
    随着分子生物学和基因序列分析等检测技术的进步，研究人员开展了更先进和可靠的研究，以证实遗传基因在龋病发生发展过程中的作用，其中以基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的研究最多。
    SNP是植物和动物基因组序列变异的主要形式，已被广泛应用于发展数量基因组学、功能基因组学和进化基因组学。宿主龋病易感性的遗传机制研究目前主要包括釉质形成基因、唾液蛋白基因、味觉基因、免疫反应基因，这些遗传基因的SNP变化与宿主龋病的发生关系密切。
    2.1釉质形成基因
    釉质是一种高度矿化的组织，当釉质的形成过程处于分泌期时，成釉细胞分泌釉原蛋白（amelogenin）、釉蛋白（enamelin）、成釉蛋白（ameloblastin）、釉丛蛋白（tuftelin）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases）来促进釉质的形成。
    釉原蛋白基因位于X染色体上，编码一组釉原蛋白的亚型，是釉质有机基质蛋白的主要结构蛋白；釉蛋白基因位于4号染色体上，是釉质形成的关键黏附分子；成釉蛋白基因位于4号染色体上，编码成釉蛋白并参与指导釉质微晶的形成与伸长；釉丛蛋白于釉质矿化初期表达；基质金属蛋白酶在釉质形成的不同阶段表达，并促进有机基质与矿物质的有序替代。
    这些釉质形成基因的变异会导致牙齿发育途径产生异常，可能会影响釉质对酸的抵抗力或影响菌斑的附着，从而增加牙面对龋的易感性。目前，对釉质形成基因SNP与儿童龋病易感性关联的研究结果不完全一致。
    Gerreth等通过对96名20~42个月波兰儿童进行研究发现，釉原蛋白基因X亚型rs17878486位点、釉蛋白基因rs34538475位点、釉丛蛋白基因rs2337360位点、激肽释放酶4基因rs2235091和rs198969位点的SNP与儿童乳牙龋病发生显著相关；Devang Divakar等发现成釉蛋白基因rs7671281位点的SNP与南印度儿童龋病易感性有关。但也有研究显示，釉质形成基因与儿童龋病易感性之间并无联系。1项对中国西北地区12~15岁儿童的研究结果显示，成釉蛋白基因rs3806804位点及釉丛蛋白基因rs3811411位点的SNP与儿童龋病易感性无关联。
    以上研究结论的差异可能与样本量大小，年龄、种族、基因的选取，以及环境影响等因素相关。
    2.2唾液蛋白基因
    人类唾液是一种具有多种生物功能的重要体液，含有蛋白质、多肽及其他物质。这些物质不仅可参与维持口腔健康动态平衡，同时还可以提供有关口腔和全身疾病的相关信息。AlKawas等对唾液蛋白质组进行分析和鉴定，一方面可用于全面了解口腔病理生理学，另一方面可用于了解唾液蛋白和多肽作为口腔疾病或系统性疾病的生物标志物的可能性。
    乳转铁蛋白（lactotransferrin）是唾液中一种重要的糖蛋白，它可通过多种途径影响龋病的发生和发展，并具有调节免疫反应、抗菌等作用。以往关于乳转铁蛋白基因SNP与龋病的研究主要集中于rs1126478位点，Azevedo等通过对110名12岁巴西儿童研究发现，乳转铁蛋白基因rs1126478位点的SNP与龋病易感性相关；但也有研究表明乳转铁蛋白基因SNP与中国儿童龋病易感性缺乏关联。
    人β-防御素（human β-defension，hBD）是由多个防御素基因编码的小分子抗菌肽，其中防御素β1（defensionβ1，DEFB1）是防御素家族的重要分子之一。Wu等研究发现，DEFB1的rs11362和rs1799946位点SNP与儿童龋病易感性显著相关；也有学者通过Meta分析发现，DEFB1的rs11362位点SNP的T等位基因携带者可能与恒牙列龋病高发病率有关，且携带TT基因型的个体患龋风险比CC基因型个体高约7倍，携带CT基因型的个体患龋风险比CC基因型个体高约2倍。
    此外，有关碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA）Ⅵ基因与龋易感性的关系也有报道。有研究对130名11~16岁儿童唾液CAⅥ中3个位点的SNP进行分析发现，其中rs2274327和rs2274328位点的SNP与唾液缓冲容量和流速之间存在显著相关性，未发现其与龋病易感性之间的关联；但Esberg等评估瑞典17岁青少年龋病与CAⅥ之间的关系发现，CAⅥ的SNP影响变异链球菌的定植、牙面菌斑微生物群落的组成及患龋风险。综上，多数研究发现唾液蛋白基因与龋病易感性相关，但还需进行更为全面、多基因、大样本的研究进行验证。
    2.3味觉基因
    目前，关于味觉基因与龋病易感性关联的研究不多。Arid等通过对3~5岁及9~12岁巴西儿童进行研究发现，甜味TAS1R1的rs17492553位点SNP与青少年患龋风险相关，与学龄前儿童患龋无关；Robino等对18~65岁意大利成年人甜味基因与患龋率的关系研究发现，甜味基因TAS1R2的SNP与患龋率有直接联系，甜味基因可能影响龋病的发生和发展。在对苦味基因的研究中，一项Meta分析结果显示，苦味基因TAS2R38的rs713598位点的SNP可能在龋病易感性中发挥作用。
    Alotaibi等对多个国家多民族人群进行全基因组关联研究并发现，苦味基因TAS2R38、TAS2R3、TAS2R4等在龋病中发挥作用，且可能基因之间存在多重关联。味觉基因与儿童龋病易感性的关联研究目前尚无一致结论，需进一步增加对味觉生物学和遗传学的理解，这可能会为儿童龋病提供新的个性化预防思路，有效预防或影响龋病风险的发展轨迹。
    2.4免疫反应基因
    当宿主口腔受到细菌等多因素的影响时，某些免疫活性细胞因子如白细胞介素（interleukin，IL）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、甘露糖结合凝集素2（mannose binding lectin，MBL2）、人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）等参与宿主免疫应答。MBL2是一种分泌型肝脏蛋白成分，它通过与富含甘露糖的细菌表面的碳水化合物结合来激活补体系统。
    Alyousef等对5~13岁沙特儿童进行研究发现，MBL2的rs11003125位点SNP与高患龋率相关，且影响儿童龋病易感性；Mokhtari等对伊朗成年人MBL2的rs11003125位点SNP的研究也得出相似结论。
    Reis等研究发现，8~11岁巴西儿童IL-1β的rs1143627位点GG基因型可降低儿童患龋风险；Hu等对12~15岁甘肃省甘南藏族自治州儿童进行研究发现，IL-1β的rs1143627C/T位点SNP可能与儿童龋病易感性相关，且携带CT基因型个体患龋风险低于携带CC基因型个体。HLA是由人类主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）所编码的产物，位于第6号染色体短臂上，其SNP会导致对微生物的免疫反应不同，因此可能会影响个体对龋病的易感性。
    Wang等研究发现，在新疆维吾尔自治区汉族儿童中HLA-DRB1*13等位基因对龋病易感性较高，HLA-DRB1*09等位基因对龋病的发病有保护作用。Valarini等对15~19岁巴西青少年进行研究发现，HLA-DQ2等位基因与龋病的发生相关，该等位基因阳性的青少年患龋可能性较小。
    3.总结与展望
    龋病作为口腔慢性疾病，其早诊早治、重点人群个性化干预的重要性已被国家重视。基于当前全生命周期慢性病管理策略，周学东等提出全生命周期龋病管理理念，为全国人民在群体及个性化防治龋病方面提出了更全面、精准的方向和考量。
    通过对遗传基因与儿童龋病易感性关联研究的综述，我们可更好地了解基因在龋病发病机制中的作用，以期早期识别龋病易感儿童，并进行个性化干预及口腔健康指导，以实现医疗资源的合理配置。当前研究结论存在局限性，未来的研究仍需进行大样本、多中心的遗传分析，并结合环境因素的影响，在不同人群中进行遗传学研究论证，从而提高对龋病发展过程中遗传水平的认识。