牙根吸收是由破牙作用导致的牙齿硬组织丧失。恒牙的牙根吸收本质上是病理性的，根据其发生位置，可以划分为牙根内吸收和牙根外吸收。牙根内吸收可分为内部炎症性吸收和内部替代性吸收。Patel综合Andreson及Tronstad提出的观点将牙根外吸收的类型归纳为：表面外吸收、颈部外吸收、炎性外吸收、替代性外吸收4种。
牙颈部外吸收(external cervical resorption，ECR)是一种起始于根颈部的特殊类型牙根外吸收。流行病学研究显示，ECR的患病率小于0.1%，低发病率导致对其发病机制的研究不足，这使其成为迄今为止了解最少的根吸收类型之一。
ECR相较于其他类型的根吸收较为特殊，所有提出的病因学因素都被认为是易感或关联因素，其中正畸是与其相关性最高的因素，病变往往难以在早期准确诊断，不断进展引起牙体组织的严重破坏。ECR 多发生于单颗恒牙，当累及全口≥3颗牙齿时，称为多发性牙颈部外吸收。本文从ECR的生物学机制及诊断两个方面进行综述，旨在为临床预防及早期治疗提供理论参考。
1. ECR的诊断
1.1 临床诊断
ECR最常累计的部位是上颌切牙、尖牙、上颌第一磨牙以及下颌第一磨牙。牙颈部外吸收早期通常是不易发现的，往往当发生牙髓或牙周感染出现症状时才会被注意。当病变累及冠部区域时可能表现为牙冠粉红变色，多是由釉质结构下覆盖的炎性肉芽组织透射呈现的，探诊时易出血。由于吸收发生的位置，ECR可能被误认为是牙颈部龋，但通过探诊可以对病变进行区分，龋齿在探诊时会感觉柔软或粘稠，而ECR表现为坚硬且有划痕。
1.2 影像学诊断
1999年Heithersay基于常规X线片提出了一种ECR的经典分类方法，根据ECR的病变范围及与根管的接近程度对其进行分类：Ⅰ类：ECR病变较小，仅涉及牙本质浅层；Ⅱ类：病变靠近冠髓，但很少或没有延伸到根部的牙本质；Ⅲ类：病变累及牙根冠1/3牙本质；Ⅳ类：病变累及范围超出牙根冠1/3。Heithersay分类基于二维影像，对发生于颊舌侧的病变不适用，同时也未能描述病变的周向扩展及牙髓受累与否，分类存在一定的局限性，可能导致对ECR过程真实程度的评估错误或认识不足，从而影响治疗计划的制订及预后的判断。
锥形束计算机断层扫描(cone beam computed tomography，CBCT)在ECR诊断敏感性、特异性和整体准确性上明显优于传统X线片，是评估ECR的可靠工具。2018年Patel等基于CBCT影像提出了一种新的ECR的三维分类方法，包含了：病变的高度、周向扩散及与牙髓组织的接近程度3个维度。这种三维分类是必要的，体内CBCT研究、离体Micro-CT和Nano-CT都已经证明了ECR侵袭具有复杂性，病变在3个维度上的破坏程度不尽相同。新的分类从三维方向对ECR进行综合评估，有助于后续治疗计划的确定以及牙齿预后的判断。
1.3 口腔蛋白质组学生物标记物诊断
生物标记物是可以定量测量的生物物质，在诊断某些疾病的发作和跟踪其进展治疗中起重要作用，有助于预测患者对某种疾病的易感性。近年来使用唾液、龈沟液生物标记物早期检测口腔疾病如牙根吸收等引起了学者们的极大关注，因其能够避免患者暴露于电离辐射且无创非侵入，在口腔领域得到了越来越多的研究。
现有证据显示牙本质特异性标记物，如牙本质基质蛋白-1、牙本质磷蛋白以及炎症标记物如TNF-α、IL-6和IL1-β及微小RNA-29，是有希望用于诊断牙根吸收的生物标记物。RANKL、OPG作为生物标记物用于ECR相关易感因素评估的研究已经被报道，但目前仍是一个正在探索的新领域。
2. ECR的生物学机制
2.1 ECR的组织学进程
ECR是一个复杂的动态过程，可划分为3个主要阶段：起始阶段、吸收进展阶段、修复重塑阶段。ECR与一般类型的牙根吸收相比在组织学进程方面具有以下明显特征。
2.1.1 吸收的启动部位
ECR多起始于上皮附着下方的釉牙骨质界。釉牙骨质界的3种常见连接方式，A型：牙骨质覆盖釉质；B型：牙骨质与釉质端端相接；C型：牙骨质和釉质相互分离存在间隙，占比分别为60%、30% 和10%。C型牙骨质与釉质的间隙中可以观察到暴露的牙本质小管。釉牙骨质界处的形态缺陷被认为是ECR的始发因素之一，此处牙本质直接暴露，在正畸治疗、外伤、龈下菌斑、牙齿漂白等诱发因素下可能会导致局灶性炎症过程，增加ECR的易感性。
2.1.2 根管周围抗吸收片
ECR在牙本质三维扩展，存在多个吸收通道导致牙齿硬组织破坏，根管周围抗吸收片(pericanalar resorption resistant sheet，PRRS)是一个抵抗区，围绕着有活力的牙髓组织，通过阻碍破牙细胞的侵袭作用，帮助牙髓保持活力。PRRS呈现为不均匀的层样分布，根据其在牙根内的位置不同，厚度为70~490μm不等，平均为210μm。组织学和Nano-CT评估证实，PRRS由牙本质和牙骨质样或骨样组织构成，其吸收抵抗力与牙髓组织的存在及分布在该层的矿化梯度有关，根管治疗后ECR更具侵略性被认为与缺少牙髓组织和根管周围抗吸收密切相关。
2.1.3 吸收和修复共存
值得注意的是ECR和修复可以同时发生在同一病变的不同区域。修复性骨样组织向吸收陷窝内生长和附着，修复被吸收的牙齿硬组织。修复组织表现为板层骨小梁，在快速骨修复区域形成编织骨岛。牙根吸收与修复重塑同时发生，导致ECR长期随访中CBCT 影像不断变化。
2.2 ECR的细胞分子机制
目前对于ECR的调控机制尚不明确，但可以肯定的是炎症反应在这一过程中是一定存在的。破牙细胞具有与破骨细胞相似的表型，具有多核、边缘褶皱、区域清晰、丰富的线粒体、粗面内质网和抗酒石酸酸性磷酸酶活性。但目前破牙细胞的起源和驱动其分化的分子途径尚未明确。
2.2.1 釉牙骨质界发育缺陷或破坏
牙骨质是覆盖牙根牙本质的矿化组织，存在无细胞和细胞两种类型，其中无细胞牙骨质覆盖牙根颈部。牙骨质在细胞外组成及矿化方面类似于骨，但无血管及神经支配，具有高度抗吸收特性，作为硬组织基质构成了釉牙骨质界的保护屏障。核因子κB受体活化因子配体(receptoractivator for nuclear factor-κB ligand，RANKL)是肿瘤坏死因子家族的成员之一，通过与核因子κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB，RANK)结合，启动下游信号通路，促进破骨样细胞的形成。
骨保护素(osteoprotegerin，OPG)通过竞争性结合RANK，抑制破骨样细胞的活化。OPG/RANKL的比例在调控牙根吸收进程中意义重大。研究证实，牙骨质中OPG表达水平较骨组织中更高，而RANKL表达水平相对较低，提示牙骨质在抵抗吸收方面发挥着重要作用。目前认为ECR的发生，必须有一个未受保护的、局部破坏或改变的牙根表面，牙骨质在釉牙骨质界处的发育缺陷或表面破坏常被认为是吸收发生的前提。
2.2.2 缺氧参与ECR进程
釉牙骨质界处发育缺陷或表面破坏是ECR发生的前提，当合并持续的正畸力、口腔副功能、龈下菌斑、病毒感染、糖尿病等单个或多个刺激因素存在时ECR被启动。虽然刺激的形式、作用方式不尽相同，但导致了同样的结果。近年来研究表明，这些刺激因素大多能够创造一个低氧微环境，缺氧诱导因子1a(hypoxiainducible factor 1a，HIF-1a)染色证实了这一点。在ECR侵袭的前沿存在着低氧区域，吸收陷窝内存在大量HIF-1a阳性细胞，血管周围的成纤维细胞、平滑肌细胞、神经纤维也都显示缺氧的存在。
持续的正畸力、口腔副功能施加了额外机械负荷导致颈部牙周膜内血管以不连续的方式闭塞，局部微循环障碍，导致颈部区域的氧分压降低形成低氧微环境。糖尿病、病毒感染等可能通过影响细胞的状态导致局部低氧微环境的产生。低氧以缓慢而持久的方式发挥作用。炎症和氧化应激、破牙细胞的激活、血管的生成等都与细胞低氧微环境有密切相关。一方面破牙前体细胞对氧分压的变化敏感，短期缺氧或复氧可以刺激破牙细胞的产生，启动ECR；另一方面低氧是血管生成的驱动力，导致伴随ECR 的高度血管化肉芽组织的持续发展，病变不断进展。
2.2.3 破牙细胞激活相关信号通路
牙周膜细胞、巨噬细胞在内的多种细胞以及RANKL、IL-1、IL-6、TNF-α等广泛的细胞因子在破牙细胞的分化成熟过程中共同发挥作用。复杂的自分泌和旁分泌途径相互联系牙根外吸收。RANK/RANKL/OPG途径、ATP-P2RX7-IL1通路、Notch 信号通路等在牙根外吸收的过程中发挥重要作用。其中RANK/RANKL/OPG途径已被证实与ECR的发生密切相关。
RANKL 与其受体结合后导致TRAF6的募集以及NF-κB通路、MAPK通路的激活。NF-κB通路、MAPK通络共同驱动活化T细胞核因子1蛋白(nuclear factor of activated T cells cytoplasmic 1，NFATc1)的表达，促进多种促破骨相关基因的表达。NFATc1表达受干扰素调节因子8(interferon regulatory factor 8，IRF8)在内的多种转录因子负调控。多发性牙颈部外吸收患者IRF8基因发生突变，引起蛋白功能异常，破牙细胞活化相关转录增强，引起根吸收易感性增加。IRF8相关的破牙细胞分化调节与ECR的发生密切相关。
2.2.4 ECR 相关的表观遗传效应
一项关于微小RNA(microRNA，miRNA)差异表达的研究为揭示ECR相关途径奠定了基础。与邻近吸收部位但未受影响的牙龈结缔组织相比，ECR 肉芽肿组织中3 种miRNA(miR-20a-5p、miR-2103p、miR-99a-4p)显著下调，1种miRNA(miR-122-5p)显著上调。炎症相关的Wnt通路、PI3K-Akt通路、MAPK通路被预测受ECR 中差异表达的miRNAs调节，为后续进一步研究ECR的发生机制提供了参考。
3.结语
ECR进展迅速，早期无明显的临床症状常常被忽视，直到晚期出现症状才被发现，往往已造成严重的牙体缺损，临床检查结合影像学分析对早期诊断ECR具有重要意义，应当被患者及医师共同重视。随着研究的不断深入，唾液、龈沟液蛋白组学生物标记物在诊断ECR方面的应用前景也逐渐显现。
从发生机制来看，牙骨质具有良好的抗吸收性，其在釉牙骨质界处的发育缺陷或破坏被认为是ECR发生的前提。在单个或多个刺激因素共同作用下，ECR被启动并不断进展。高度复杂的自分泌、旁分泌化学信号通路相互联系，诱导破牙细胞活化成熟，吸收破坏牙体组织。本文对ECR的诊断及生物学机制进行了详述，旨在为临床上预防及早期阻断病变的进展提供一定的参考。
