脑小血管疾病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指由脑穿支动脉和小动脉、毛细血管和小静脉等发生病变引起的一系列临床、影像、病理综合征，是导致脑卒中和痴呆的主要原因之一。由于小血管难以直接成像，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）所见实质病变已被作为CSVD诊断的主要参考依据。
CSVD神经影像学表现包括近期皮层下小梗塞、腔隙、白质高信号、血管周围间隙、微出血和脑萎缩。临床主要表现为卒中（深部小梗死、脑出血）、认知和情感障碍及总体功能下降。随着人类预期寿命的增长，CSVD患病率不断上升，其中与年龄相关的CSVD在中老年人群中最为常见，约5%的50岁以上和几乎所有90岁以上的人群都受到影响。
由于CSVD临床表现通常较为隐匿，症状往往被忽视，或仅被视为“正常老化的过程”，患者往往会延误最佳治疗时机，加剧了脑血管疾病给社会和经济带来的沉重负担。血脑屏障通透性增加和内皮功能障碍是CSVD 发生的主要病理生理机制。血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）是一种特殊的防护性屏障，内皮细胞间紧密连接构成了BBB的主要防御系统，能够防止病原体、免疫细胞等进入脑内扰乱大脑功能，从而维持脑内稳态。
牙周炎主要是由口腔微生物感染引起的牙周支持组织局部慢性炎症，并可导致全身性炎症，这可能是由于牙周细菌的血源性播散或炎症介质从牙周组织进入血液循环所致。牙周炎患者相较健康人群而言，血清中含有更多的促炎因子，如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白细胞介素（interleukin，IL）-1β或IL-6等，从而使机体处于全身慢性炎症状态。大量证据表明，牙周疾病与许多非口腔和全身系统性疾病相关。
最近的研究指出牙周炎等口腔慢性感染性疾病可能是CSVD的一个新兴危险因素，但具体机制尚无明确的解释。本文以牙周主要致病菌在CSVD病理机制中可能发挥的作用为切入点，根据CSVD主要诊断依据即神经影像学表现及病理改变进一步探究牙周炎与CSVD的潜在相关性，为两者相关机制的深入研究以及牙周炎患者CSVD的预防提供一定参考。
1.牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，P.gingivalis）与CSVD病理机制的关系
1.1 P.gingivalis 的致病作用
P.gingivalis 是一种革兰阴性厌氧菌，为牙周炎的主要致病菌之一，其产生的牙龈蛋白酶为主要的毒力因子。牙龈蛋白酶能够破坏和逃避宿主免疫系统，从而使P.gingivalis 可以侵入各种宿主细胞，随后分泌大量毒性产物，引起宿主体内代谢紊乱，进而引发多种系统性疾病。
1.2 P.gingivalis 影响内皮功能
有研究在阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）患者大脑中发现了P.gingivalis，并证明P.gingivalis 及牙龈蛋白酶可能在AD的发病中发挥了作用；但关于其如何进入大脑的具体机制尚未明确，可能是因为牙龈蛋白酶破坏血管内皮细胞从而使BBB通透性增加所致。有学者提出“脑-口轴”的概念，类似于“脑-肠轴”，认为口腔与大脑位置上的接近可能易使口腔细菌通过血液循环进入大脑基底位置，从而引发脑部疾病。
在动脉粥样硬化斑块中也发现有P.gingivalis 的存在，并与缺血性卒中风险增加有关。据报道，P.gingivalis 通过黏附并感染内皮细胞，增加内皮细胞黏附分子的表达，促进单核巨噬细胞增殖和浸润，同时产生牙龈蛋白酶，通过激活血小板上的蛋白酶激活受体，活化血小板，诱导血小板聚集，从而增加了血栓形成的可能性。
这也进一步证明了P.gingivalis 可能通过损害内皮细胞使血管通透性增加进而破坏BBB，间接表明了牙周炎与CSVD之间的潜在相关性。目前的研究主要集中于探究P.gingivalis 对内皮功能的影响，但多数研究样本量较小，并且缺少对混杂因素（如体质指数、地区种族、生活习惯等）的记录，可能导致结果偏倚。此外，目前仍缺乏将牙周炎和CSVD 直接联系起来的相关数据，两者之间存在一定联系，但其确切机制仍不明确。未来仍需要进一步探究牙周炎的主要致病菌在CSVD发病机制中的具体作用。
2. CSVD神经影像学表现与牙周炎的潜在相关性
2.1 脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）和牙周炎
WMH又称脑白质疏松症，是由组织成分变化引起的微小血管脑病变。MRI 显示，WMH在T2加权和液体衰减反转恢复序列上表现为片状增强区，在T1加权成像上表现为低信号区。WMH与认知功能障碍及痴呆风险增加有关。WMH 体积越大，患者的整体认知能力越差。Lawrence等通过磁共振弥散张量成像确定表现为WMH的患者结构性脑连接减少，认为脑连接的改变在CSVD导致的认知功能下降的过程中发挥着重要作用。
目前WMH引起的认知障碍的确切机制尚未阐明，有学者推测炎症可能是导致WMH患者认知障碍的关键因素之一。临床主要通过影像学及生化技术对体内神经炎症进行评估，由于获取血液样本较神经成像更为容易，目前多应用血液分析对CSVD外周炎症水平进行研究。
C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是一种常用于检测外周炎症灵敏的非特异性标志物，CRP水平升高是神经退行性疾病患者大脑和血清检查中的常见现象。有研究证明CRP升高与白质完整性下降和血管认知障碍有关，其水平的高低可能与WMH的严重程度及进展相关。
一项研究指出中年期间CRP持续升高显著增加了20年后发生CSVD的风险，这表明炎症的长期持续及加重可能与CSVD患病风险增加密切相关。在牙周炎患者龈沟液中也可以检测到CRP的存在，并已被广泛作为评估牙周炎症状态的标志物之一。Machado等通过研究发现，牙周炎严重程度与血清CRP水平之间存在很强的相关性。这也间接表明牙周炎与CSVD之间存在一定相关性，在牙周局部炎症长期刺激下，血清炎性因子升高引发全身炎症状态，并可能破坏内皮功能，从而增加CSVD患病风险。
另一种被广泛研究的炎症标记物是同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy），其被认为可诱导内皮损伤，与WMH发生关系密切。病例对照研究发现，慢性牙周炎患者血浆Hcy含量升高，而在患者接受牙周刮治和根面平整术后，Hcy水平呈降低趋势。研究显示，有效牙周治疗可降低全身炎症水平，改善内皮功能，说明中老年人群进行定期牙周维护可能对CSVD有一定的预防作用。
总之，目前还尚无确切证据表明牙周炎与WMH具有直接关联，牙周炎所致的全身炎症状态引发的内皮功能障碍可能是两者间关系的合理解释，但仍需要更多的机制研究来阐明内皮功能障碍的作用以及特定致病性口腔细菌在CSVD发生发展过程中所扮演的角色。
2.2 腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）和牙周炎
LI是一种由于大脑深部小穿支动脉血管壁发生病变，导致管腔闭塞而形成的小梗死灶，约占缺血性卒中的25%。LI的确切发病机制至今尚不明确，但内源性小血管病，如脂质透明增生症（即穿支动脉内透明质沉积和透明质增生）被认为是造成LI的最主要原因。有研究表明β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积导致的内皮功能障碍与LI和WMH发生有关。在此基础上，研究人员进一步发现Aβ1-40可能参与了LI患者的大脑内皮血管功能破坏。有学者推测牙周炎可能与大脑中Aβ的合成和积累有关。
一项病例对照研究显示，牙周炎患者牙龈组织淀粉样前体蛋白水平升高，且认知能力下降伴重度牙周炎的患者Aβ1-40水平高于牙周健康者，说明牙周炎可能是Aβ与认知障碍之间关联程度的调节变量。已有报告显示高水平的炎症因子（IL-6、TNF-α等）可能是LI患者预后不佳的因素之一。
Leira等通过横断面研究发现，LI患者的血清中IL-6、可溶性TNF样弱诱导细胞凋亡因子（soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，sTWEAK）和Aβ1- 40 平均表达水平显著高于对照组，而牙周炎患者在两种情况下均有较高的IL-6、sTWEAK和Aβ1-40表达，这可能是牙周炎引起的慢性全身性炎症所致。在牙周炎中，IL-6是一种重要的细胞因子，参与调节宿主对细菌感染的反应，通过增加牙周组织中的基质金属蛋白酶-1（matrix metalloproteinases-1，MMP-1）引起组织破坏。
研究表明，内皮活化可能是小血管疾病的致病因素。“活化”是指组织损伤后从正常的抗血栓内皮转变为促凝血、白细胞黏附状态，未活化的血管内皮表达丰富的血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM），而缺乏细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和IL-6 的表达。但在活化的内皮中，TM 表达被抑制，IL-6 和黏附分子（主要是ICAM-1）表达增加，白细胞与内皮细胞牢固黏附，从而促进血栓形成。这提示牙周炎症可能在破坏内皮功能、促进血栓形成过程中发挥一定作用。
Yepes等通过建立实验性脑缺血模型发现，星形胶质细胞在脑缺血时释放sTWEAK，使其在坏死核心周围区域过表达，导致BBB破坏，通透性增加。而在牙周炎状态下，牙周组织过度表达sTWEAK，并可在人牙龈成纤维细胞中诱导内皮活化分子，从而可能影响内皮功能。
另一项研究表明，与健康对照组相比，缺血性中风患者血清sTWEAK水平显著升高。由此可以推测牙周炎释放sTWEAK可能导致LI患者的BBB破坏，牙周炎在LI的发生发展中有着一定的推动作用。但由于大部分研究局限于横断面研究，无法评估牙周炎与LI发病机制之间的因果关系。其他LI的危险因素，如高血压或糖尿病也与全身炎症有关，可能也在牙周炎和LI之间的关系中发挥重要作用，因此需要对全身健康的牙周炎患者进行更为深入的研究，以确定这些炎性因子的升高是否可能与牙周炎症特异性相关。
3.脑小血管动脉粥样硬化病变与牙周炎
在CSVD的病理改变中，最常见的是小动脉硬化和脑小血管粥样硬化。小动脉硬化是一种与血管危险因素相关的小血管疾病，是老年患者脑中最常见的小血管改变。牙周炎可形成大量促炎因子，从而诱导肝脏产生CRP和纤维蛋白原，可能导致动脉粥样硬化风险增加。
一项动物实验研究显示，在敲除载脂蛋白E基因的小鼠中，接受结扎或结扎并注射P.gingivalis 菌脂多糖的实验组表现出严重的牙周炎、全身炎症及主动脉斑块形成，且主动脉斑块中含有丰富的巨噬细胞和表达内皮细胞及间充质细胞标记物的细胞，而对照组并未有明显牙周炎及全身炎症，主动脉脂质沉积最少。表明重度牙周炎诱导的全身炎症可能通过部分引起小鼠血管内皮细胞功能异常和巨噬细胞活化而加剧动脉粥样硬化。此外，队列及病例对照研究表明，牙周炎与内皮功能障碍存在一定相关性，牙周治疗有助于血管内皮功能的改善。
P.gingivalis 已被证明可以侵入内皮细胞，在接受动脉内膜切除术的患者的颈动脉粥样硬化斑块中已发现牙周病原体。在同时患有牙周炎和动脉粥样硬化患者体内可以发现内源性热休克蛋白（heat shock protein，HSP）10及HSP60与P.gingivalis 热休克蛋白GroEL的抗体和T细胞之间存在交叉反应。这可能是由于牙周致病菌抗原与HSP有高度相似性，导致机体针对牙周病原体的免疫反应诱导了对HSP的免疫交叉反应（自身免疫），从而损伤内皮细胞，导致内皮功能障碍，使CSVD易感性增加。
以上证据可以表明牙周炎与CSVD之间存在潜在相关性，但牙周炎如何影响内皮功能的具体机制尚未完全阐明，同时牙周炎症与脑小血管动脉粥样硬化性病变的关联仍需大量研究证实，从而进一步明确牙周炎在内皮功能障碍及CSVD发生发展过程中的作用。
4.结语
目前多数研究表明，慢性牙周炎可能是影响CSVD发生发展的危险因素，本文以牙周炎引发全身炎症导致内皮功能障碍为切入点，阐述了牙周炎与CSVD之间的潜在联系，总结了CRP及Hcy可能是牙周炎导致内皮功能障碍从而诱发WMH的两个关键炎症因子。LI与牙周炎患者血清中IL-6、sTWEAK和Aβ1-40表达均升高可能提示牙周炎与CSVD病理机制间的相关性。
此外，慢性牙周炎患者的动脉粥样硬化风险增加也提示牙周炎引起的全身炎症状态对于内皮功能的影响。但有关牙周炎促进CSVD 发生的具体机制尚未达成共识。虽然流行病学、临床干预和实验研究均提供了足够的证据，表明牙周炎会对脑血管健康产生不利影响，一些临床试验也证实局部牙周治疗可降低血清中炎症因子水平，但仍缺乏确切证据表明牙周治疗可降低CSVD发病率。未来的研究可以着重于更加广泛的验证牙周炎与CSVD 之间的关系。此外，有关牙周炎导致内皮功能障碍的具体机制以及其他牙周致病菌是否参与这一过程仍需要进一步的研究。
