脉管异常类疾病是一组疾病的总称，国际脉管异常研究学会（International Society for the Study of Vascular Anomalies，ISSVA）将其分为2大类：伴/不伴内皮细胞增殖变化的脉管肿瘤/脉管畸形。前者可分为3类：良性[如婴幼儿血管瘤、先天性血管瘤和簇状血管瘤（tufted angioma，TA）]、局部侵袭性或边缘性[如卡波西样血管内皮瘤（kaposiform hemangioendothelioma,KHE）和卡波西肉瘤]和恶性（如血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤）。
脉管畸形分为4种类型。单纯型脉管畸形根据异常血管的类型（毛细血管、淋巴管、静脉和动静脉畸形）进一步细分；而混合型系一个病灶中发现2个或多个单纯型血管畸形。知名血管畸形是指具有解剖学名称的大血管起源/走行/数目异常。合并其他异常则指包括脉管畸形伴脉管异常以外症状的综合征，包括软组织或骨骼异常，如腿长差异和节段性肥大（例如Klippel-Trenaunay综合征和Sturge-Weber综合征）。
此外，一些相对罕见的疾病表现为“暂时未分类的脉管异常”。此外，最新分类中增加了关于PIK3CA相关过度生长谱（PIK3CA-related overgrowth spectrum，PROS）的描述作为附录。现在，PROS被定义为包括由PIK3CA（编码PI3Kp110α亚单位的基因）的体细胞激活突变导致的具有异质节段性过度生长表型的疾病，PROS常伴有各种血管畸形。本文依据ISSVA分类方法，结合不同脉管异常的分子生物学表现，对不同类型遗传学改变的最新研究成果加以综述。
1.脉管异常的基因突变及其分子生物学机制
1.1静脉畸形
静脉畸形旧称“海绵状血管瘤”，临床表现为皮下软肿块，表面正常或蓝紫色，大部分病例为散发性，而遗传型被称为“家族性皮肤黏膜静脉畸形”。目前认为，静脉畸形的发生、发展与Tie2具有密切关系。
一种假说认为，Tie2是一种在内皮细胞上特异表达的受体分子，因此，在血管畸形中，血管平滑肌细胞本身应该没有异常。然而，Tie2突变诱导自身磷酸化而非表达异常，并且由于内皮细胞突变导致Tie2信号通路失调，可能影响血管生成素2和PDGF等细胞因子表达，引起平滑肌细胞对周围血管的错误引导，从而导致静脉异常扩张。
第二种假说认为，Tie2信号通路的基因突变诱导内皮细胞聚集、增殖或趋化。同时，该途径下游的mTOR诱导细胞衰老，这种改变导致形态学异常，但不会导致肿瘤形成。
在ISSVA分类中，球形静脉畸形被归类为静脉畸形。组织学上球形静脉畸形是由于未成熟平滑肌细胞（血管球细胞）增殖所致，少数病例可能出现疼痛且多出现在指甲下方，而遗传病例可能表现为多发性病变。球形静脉畸形的发生可能与PI3K信号激活有关。
1.2淋巴管畸形
淋巴管畸形是一种先天性淋巴管发育不良，分为2种类型：大囊型（有1～3个大囊性病灶）、微囊型（小囊性病灶聚集）。除了淋巴管生成相关分子的异常表达外，在病变淋巴管内皮细胞中检测到血管内皮生长因子C（VEGF-C）、VEGF受体3型（VEGFR3）、PIK3CA突变。
与上皮性肿瘤相似，淋巴管畸形中最常见的PIK3CA突变是螺旋（p.E542K）和激酶（p.H1047R和p.H1047L）结构域中的激活突变。p.E109del、p.C420R、p.E545K、p.Q546K和p.H1047L突变也有报道。在小鼠中，p110α活性的强制变化导致小鼠胚胎由于血管发育不全而死亡，因此，PIK3CA信号可能是血管发育所必需的通路。
淋巴内皮细胞中的PIK3CA突变可能刺激Vegf-C或Vegfr3表达，诱导Pik3ca与细胞膜结合，或通过激活下游Akt/mTOR通路而促进细胞增殖、趋化和血管生成。异常淋巴管扩张过程中可能存在与静脉畸形相似的机制（如血管内皮趋化性、增殖或血管生成潜能改变，以及血管平滑肌细胞的错误引导等）。此外，p110α的早期胚胎激活导致的主要病变与大囊型淋巴管畸形的特征相一致，而其在胚胎晚期或新生儿发育期间激活，导致微囊型病变形成。因此，基因突变发生时的细胞环境可能解释淋巴管畸形临床特征的差异。
1.3动静脉畸形
动静脉畸形被定义为一种先天性动脉和静脉连接异常，这种异常连接会破坏正常血流和氧循环。根据Schobinger分期系统，临床表现呈现出皮肤温度升高、动静脉分流特征到溃疡、出血和心力衰竭等不同表现。目前已检测到RAS途径的基因突变，包括KRAS（例如p.G12D和p.G12V）、MAP2K1（例如p.F53L、p.Q56P、p.K57N、p.Q58del和p.D67Y）和BRAF（例如，p.V600E）。
尽管这些突变对RAS通路分子表达和激活的作用尚不完全清楚，但已发现下游MEK/ERK信号在局部病变中得到激活。此外，RAS激活可诱导内皮细胞形态改变、出芽行为增加、血管管腔扩大、不伴有细胞增殖的动静脉间异常连接。因此，RAS通路中的基因突变可能与其发病机制密切相关。
1.4Sturge-Weber综合征
该综合征最初被认为是神经皮肤疾病，包括累及三叉神经第一支的单纯性血管瘤、眼部异常（尤其是先天性青光眼）和神经症状（癫痫、智力迟钝、偏瘫）。最新研究在内皮细胞中检测到GNAQ（例如p.R183Q）或GNA11（p.R183C、p.R183H、p.Q209L和p.Q209p）的嵌合基因突变，但蛋白质表达没有改变。目前认为，这些突变激活了下游MEK/ERK通路，但仍需要对其详细机制进行探讨。
此外，GNAQ/GNA11突变基因诱导毛细血管畸形的机制仍然未知，但有以下几种假说：①GNAQ或GNA11蛋白可能与内皮细胞对血流施加的剪切应力的感知有关，其突变可能损害内皮细胞区分层流和扰动流的能力；②除MEK/ERK途径外，GNAQ基因还可能激活PIK3/Akt途径，在Sturge-Weber综合征中也发现了PIK3CA突变，异常的毛细血管扩张可能通过与静脉或淋巴管畸形PIK3CA/Akt/mTOR相同的机制发生；③内皮细胞分化可能受到突变损害，导致未成熟小静脉样血管的渐进性扩张。最近，在散发性毛细血管畸形的病变中，也检测到GNAQ和GNA11基因突变。
1.5婴幼儿血管瘤
相比脉管畸形，血管肿瘤的致病基因尚未完全明确。婴幼儿血管瘤是一种由血管内皮细胞不受控制的增殖引起的良性肿瘤。ISSVA分类中尚未明确其致病基因，但既往有研究证实，体外培养的婴幼儿血管瘤衍生内皮细胞（hemEC）增殖和迁移活性增加，且具有克隆性扩增趋势，表现出趋化特征。因此，婴幼儿血管瘤被认为是由内皮细胞“内在异常激活”引起的，导致局部克隆性扩张，而不是内皮细胞对外部因素的二次反应。作为可能的分子机制，有学者提出血管瘤是起源于栓塞的胎盘细胞或骨髓细胞的克隆性扩张。例如，母体胎盘衍生细胞栓塞可能发生在胎儿皮肤中，导致局部增殖。
这是基于研究发现婴幼儿血管瘤组织中细胞标志物（例如GLUT-1、merosin、FcRII、LewisY抗原、3型碘甲状腺原氨酸脱碘酶、吲哚胺2,3-脱氧酶和IGF2）和转录体的表达模式与周围皮肤中的内皮细胞不同，而与人类胎盘中胎儿微血管中的内皮细胞相似。另一假说认为，婴幼儿血管瘤中的肿瘤细胞可能来自未分化的干细胞或祖细胞（例如，休眠的成血管细胞或从干/祖细胞库中招募到的病变细胞）。
Khan等通过mRNA表达模式鉴定或对内皮抑素的反应鉴定筛选出婴幼儿血管瘤衍生内皮祖细胞（hemEPCs），并指出hemEPC和婴幼儿血管瘤内皮细胞（hemEC）与脐血内皮祖细胞具有共同特性。此外，Kleinman等报告，婴幼儿血管瘤患儿的循环内皮祖细胞水平升高；在增殖期，它们可能会被吸收到肿瘤中，从而导致肿瘤形成。此外，增殖期婴幼儿血管瘤（hemMSCs）衍生的间充质干细胞比退化期病变和正常皮肤衍生的间质干细胞具有更高的成脂活性，这一现象支持以下假设：婴幼儿血管瘤中存在间充质干细胞，后者是退化期脂肪组织的来源。
婴幼儿血管瘤衍生干细胞（hemSCs）表达CD90，这是一种间充质细胞标志物，也是增殖期病变与退化期病变相比上调的基因之一。在免疫功能低下的小鼠皮下植入正常人皮肤微血管内皮细胞（HDMEC），需要间充质支持细胞方能形成血管；而单独植入hemSCs可形成功能性血管，并表现出婴儿型血管瘤样表型，高表达GLUT-1，可分化为脂肪细胞。其他细胞类型，包括hemEC、hemEPC、脐血EPC、正常人成纤维细胞和骨髓来源的间充质干细胞，在同一小鼠模型中均不形成血管。因此，hemSC可能主要指婴幼儿血管瘤的祖细胞。
另一方面，有学者证实，hemEC在体外可维持激活的VEGF信号通路。VEGF受体2型（VEGFR2）和下游信号分子（如ERK和Akt）在培养的hemEC中得到了结构性激活，导致在缺乏外源性VEGF的情况下增殖和迁移水平上升。关于hemEC中VEGFR2激活的原因，研究发现，VEGF受体1型（VEGFR1）下调，导致与VEGFR2结合的VEGF增加。
有趣的是，VEGFR10缺失小鼠在E8.5至E9.0时因内皮细胞过度生长和血管紊乱而死亡，这两者（内皮细胞过度生长和血管紊乱）都是婴幼儿血管瘤的特征。因此，控制VEGFR1表达的通路异常，可能在婴幼儿血管瘤的发病机制中发挥重要作用。在部分hemEC中发现肿瘤内皮标记-8（TEM8）和VEGFR2中存在种系杂合氨基酸替代。然而，由于hemEC表现出克隆性，TEM8和VEGFR2中的种系突变必须与继发性的体细胞事件一起，才能触发血管瘤病变内肿瘤细胞的克隆性扩张。
基于此，有学者认为，分娩期间的生理事件（包括围产期缺氧或机械应激等）可能是TEM8和VEGFR2种系突变形成婴幼儿血管瘤的触发因素。一项研究绘制了104例头面部婴幼儿血管瘤及毛细血管畸形的定位图，提示婴幼儿下颌及颏部区域的血管瘤病变明显低于其他区域。正常头位分娩时，下颌及颏部区域的机械应力可能小于其他区域，因此这些数据可能表明，机械应力是婴幼儿血管瘤的触发因素。
另有研究观察到，婴儿出生后出现血管瘤的患者与出生时出现的婴幼儿血管瘤患者相比，出生后出现病变者头颈部损伤比例更高，但差异无统计学意义。同一研究提示，与出生时发现婴幼儿血管瘤的患儿相比，出生后出现婴幼儿血管瘤者多发病变的发生率显著增加，提示2个组别之间可能存在不同的触发器。
换言之，婴儿出生时即存在的血管瘤很可能由局部触发因素引起；而出生后出现的损伤除局部触发因素外，还可能由全身因素引起，如与出生后全身新生血管形成相关的细胞因子等。
1.6丛状血管瘤（TA）和卡波西样血管内皮瘤（KHE）
TA、KHE和Kasabach-Merritt综合征（KMS）的病因尚不清楚，但TA和KHE主要发生在儿童早期，提示基因突变可能参与了其发病机制。Lim等在TA和KHE病变中发现GNA14突变c.614A>T（p.Q205L）。然而，这些突变不是TA和KHE的特异性突变，在其他罕见血管肿瘤中也检测到这些突变。TenBroek等分析表观遗传全基因组甲基化谱，证实KHE和TA具有共同起源，而与血管畸形无关。
2.分子靶向治疗的未来前景
如上所述，基于对每种疾病的病因假说，可以推测分子靶向药物对脉管异常具有潜在作用。在未来，类似炎症性皮肤病或恶性肿瘤的药物治疗，在脉管异常领域，生物制剂的治疗可能最终能够得到实现。特别指出的是，Venot等认为PI3K抑制剂对PROS相关脉管异常和组织过度生长有效。现阶段，mTOR抑制剂西罗莫司（雷帕霉素）是治疗各种脉管畸形（如静脉或淋巴管畸形）最有前途的药物之一。
许多研究报道西罗莫司对TA和KHE诱导KMP的作用，mTOR与KMP的发展有关，后者是一种致命的并发症。此外，口服西罗莫司也会使TA和KHE自身病变缩小，表明mTOR参与了TA和KHE的发病机制，并且在病变中激活了与血管畸形重叠的通路。一般认为，mTOR抑制剂对GNAQ突变的毛细血管畸形无效。然而，雷帕霉素可以通过抑制激光治疗后的新生血管生成，提高脉冲染料激光的治疗效果。这些尝试可能会拓宽顽固性脉管异常的治疗选择。
3.总结与展望
综上所述，目前已有多种研究对脉管异常类疾病的致病基因加以阐述，但仍然存在尚未明确的病因和机制。即使在每种疾病的同一致病基因中，突变核苷酸的位置也不同，因此不同类型突变可能具有不同的机制。基于对每种疾病的病因假说，可以推测分子靶向药物对脉管异常具有潜在作用，生物制剂的研发和推广可能有助于提升脉管异常的治疗效果。
