牙周炎是以细菌为主的多因素炎症性疾病。牙菌斑中致病菌及其产物入侵组织后会产生大量炎症因子，引发机体持续的免疫炎症反应，造成牙周组织破坏，导致牙齿松动脱落，还会影响全身健康。既往研究表明，牙周炎与系统性疾病的关联是由多因素介导的，包括遗传(基因多态性)、环境(吸烟、压力)、宿主免疫反应及微生物失调等改变。
类风湿关节炎(reumatoid arthritis，RA)是一种自身免疫炎症性疾病，以滑膜炎、关节破坏和高滴度自身抗体为特征。RA的发病机制尚未完全明确。研究表明，RA是多种因素相互作用的结果，包括人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)等位基因、吸烟、细菌等因素。研究发现，肠道微生物群与肠道相关淋巴组织共同参与维持宿主免疫稳态，对RA的发生发展发挥重要作用。
研究表明，牙周炎病史超过5 年的患者更容易患RA。给予RA患者口腔卫生干预，能够显著改善RA 治疗的效果。RA患者血清样本中，可以检测出牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis，P.gingivalis)相关抗体。灌胃小鼠P.gingivalis，会扰乱肠道菌群及肠免疫稳态从而加重关节炎症状。本文主要对牙周炎和RA之间可能通过肠道菌群引起的相互作用及相关机制进行综述，以期为研究牙周炎和RA之间的潜在联系提供新的思路。
1.牙周炎与RA的相关性
多项流行病学研究结果表明，牙周炎与RA明显相关。与骨关节炎和软组织风湿病患者相比，RA患者临床牙周指数明显更严重。牙周炎与RA 活动指数显著相关(OR =2.66;95%CI:1.24~5.74;P=0.012)，牙周附着丧失每增加1mm，RA活动指数DAS28及DAS28-CRP分别增加0.24和0.19(P=0.002和P=0.011)。
Qiao等对13项已发表的病例对照研究进行Meta分析，其中包括706 611例牙周炎患者和349 983例牙周健康者。数据表明，牙周炎患者患RA的风险较牙周健康者高69%，说明牙周炎可能是RA的危险因素。另一项横断面研究在校正年龄、性别、吸烟、疾病进展及RA活动指数后发现，RA患者中每个≥5mm 牙周袋内的抗环瓜氨酸肽抗体水平显著增加4.45U/mL(95%CI:1.60~7.29，P=0.002)。
另一方面，牙周炎与RA 具有共同风险因素。HLADRB1等位基因在遗传因素上发挥重要作用，它能增强T细胞介导的自身免疫反应增强，加重关节炎发展。同时，携带编码HLA-DRB1SE的转基因小鼠会出现明显的牙周炎症。吸烟是导致牙周炎和RA发病率升高的主要环境因素。吸烟能使机体免疫细胞产生大量的炎症因子，并能增加机体抗瓜氨酸化蛋白抗体(anti-citrullinated protein antibodies，ACPA)的生成，加重关节炎症状。
微生物在牙周炎与RA 相关机制中扮演着重要角色。其中，P.gingivalis 与RA密切相关，其通过破坏宿主免疫防御系统，引起组织炎性破坏。P.gingivalis能分泌牙龈卟啉单胞菌肽酰基精氨酸脱亚胺酶，该酶通过催化宿主瓜氨酸化诱导ACPA产生。ACPA可以破坏关节中特定瓜氨酸肽和宿主瓜氨酸蛋白耐受性，诱导自身免疫反应发生，被认为是RA 发病的潜在因素。Cheng 等对ACPA阳性患者龈下菌斑分析发现，在门、属、种水平上均有微生物群落的改变，其中P.gingivalis 丰度显著增加。
Zhou等对P.gingivalis 诱导的牙周炎小鼠进行胶原免疫反应发现，P.gingivalis加快胶原诱导性关节炎(collageninduced arthritis，CIA)小鼠的疾病进展。伴放线聚集杆菌是侵袭性牙周炎的主要致病菌，表达多种毒力因子，其中白细胞毒素A(leukotoxin A，LtxA)是其主要致病成分。伴放线聚集杆菌通过触发LtxA诱导富含PAD酶的中性粒细胞形成胞外陷阱，并激活PAD酶引起细胞蛋白的过度瓜氨酸化，进一步加重关节炎的发展。
以上结果表明，牙周炎可能是RA的潜在危险因素，牙周致病菌通过影响机体内瓜氨酸化水平，触发机体免疫反应，进一步促进RA的发生发展。同时，RA的严重性也能影响牙周炎症状。但由于牙周炎与RA都是多因素相互作用的结果，且不同研究临床诊断指标的不一致性，所以需要进行更多研究，以探讨更多可能的机制来明确两者关系。
2.牙周炎与肠道菌群失调
人类微生物群(即病毒、真菌、细菌等)与生态位(口腔、皮肤、生殖系统、胃肠道等)之间存在动态平衡关系，一旦平衡被破坏，可能导致相应疾病的发生。牙周炎与肠道菌群失调密切相关。Louren.o等分别对牙周健康者、牙龈炎患者及慢性牙周炎患者的粪便进行16SrRNA测序。结果显示，谱系多样性从牙周健康者(3.48±1.01)到牙周炎患者(2.95±1.15)明显降低。
肠道中主要以厚壁菌门和拟杆菌门为主，与健康对照组相比，牙周炎患者肠道菌群中厚壁菌门、变形菌门、疣微菌门、广古菌门丰度增加，而拟杆菌门丰度则显著降低。Wu等对大鼠进行结扎诱导实验性牙周炎4周后，发现牙周炎组大鼠肠道中厚壁菌门显著减少(57.3%vs.47.13%，P<0.05)，优势菌属分别为普雷沃氏菌属(19.60%)、瘤胃球菌属(8.51%)、颤螺菌属(3.93%)、梭菌属(3.87%)及埃希菌属(2.14%)。在6种差异菌属中，粪球菌属、Turicibacter 及毛螺菌属减少，瘤胃球菌属、埃希菌属及罗斯氏菌属增加。以上研究结果表明，在牙周炎的发展过程中，肠道菌群发生了明显改变。
近期，本课题组研究发现，牙周炎唾液微生物群在肠道中可以持续存在24h，来自牙周健康人的唾液菌群占肠道菌群组成的0.6%，而来自牙周炎患者唾液菌群的该比例上升至5.88%，说明来自牙周炎的致病菌群可能更易于定植于肠道。对小鼠进行牙周健康组(C-PH)及牙周炎组(C-SP)唾液微生物群灌胃后，发现小鼠盲肠微生物群发生了显著变化，阿克曼氏菌主要在C-PH 中富集，紫单胞菌科及梭杆菌属在C-SP中丰度增加。
长期以来，对牙周炎的研究主要集中在通过血液循环系统将炎症播散到机体远端部位。以上研究结果表明，不仅牙周炎的炎症状态会影响肠道菌群变化，牙周炎唾液微生物群也可以进入到肠道，扰乱肠稳态。这为牙周炎与“口-肠”轴之间潜在的研究机制打开了新的视野。
3. RA与肠道菌群失调
肠道是人体最大的免疫器官，维持着微生物与宿主之间的平衡。微生物是决定肠黏膜屏障免疫功能的关键因素，也是黏膜免疫系统发育和抵抗病原体的基础。
对50例RA患者一级亲属及83名临床前期RA患者进行队列研究发现，与一级亲属相比，临床前期RA患者肠道菌群有显著改变，其中普雷沃氏菌科在临床前期RA患者中显著富集(LEfSe P=0.040)。Cheng等对4个不同疾病阶段的RA患者进行粪便宏基因组及关节滑膜液测序发现，随着疾病进展，肠道中拟杆菌门减少，厚壁菌门及放线菌门增加，第一阶段的RA患者肠道中产气柯林斯菌升高，这可能导致肠道屏障完整性的早期破坏，这种破坏会使微生物产物转移，进一步影响关节炎的临床症状，随着肠道屏障破坏的持续增加，RA患者滑液中能检测出与粪便样本相同的菌株。说明RA发展过程中存在肠道菌群失调，并可能通过“肠-关节”轴加重关节组织破坏。
研究发现，在CIA小鼠早期就会出现明显的肠道炎症和菌群失调。其中，拟杆菌门S24-7菌减少，乳杆菌丰度增加。血清中检测到随免疫时间增加而升高的葡聚糖，说明小鼠肠黏膜屏障受损，回肠绒毛厚度及结肠病变增加。
CIA能引起14种肠道细菌在科水平上失调以及能量产生的改变。将免疫调节剂ES-62作用于CIA小鼠发现，ES-62可以通过调节肠道微生物，减弱肠系膜淋巴结中IL-17反应，减轻肠黏膜炎症，使小鼠关节炎症状进一步缓解。以上研究表明，随着RA疾病进展，肠道微环境发生改变，肠道免疫系统功能破坏使机体免疫耐受性降低，关节炎症状进一步加重。免疫治疗后，可以缓解肠道菌群失调，有助于减轻关节炎症状，说明肠道菌群在RA的疾病进程中起着重要作用。
4.伴RA的牙周炎与肠道菌群失调
多项研究结果表明，牙周炎致病菌可以扰乱肠稳态引起相关免疫反应及系统疾病。Feng等灌胃小鼠P.gingivalis后，发现小鼠结肠组织中TNF-α和IL-1β表达升高，肠紧密连接蛋白ZO-1表达降低，小鼠肠通透性改变并引起外周IL-17A升高，小鼠神经炎症状加重。
Yamazaki等观察到，灌胃P.gingivalis和中间普氏菌后，小鼠肠屏障功能受损，E-钙粘蛋白表达降低，血清内毒素水平升高，加重了小鼠非酒精性脂肪肝的疾病进展。肠道菌群失调会引起微生物相关分子模式包括脂多糖、肽聚糖、细菌DNA 等从肠内皮细胞向体循环的移位增加，这些因子可以刺激骨骼、软骨及滑膜免疫细胞中的受体促发炎症反应。提示牙周炎还可能通过“口-肠”轴途径进一步影响RA的发生发展。
对87例活动期RA患者进行横断面研究，发现RA患者血清中抗P.gingivalis LPS IgA 抗体、抗P.gingivalisLPS IgG抗体水平分别与肠道细菌数、RA活动指数呈负相关。推测P.gingivalis在肠道中的积累，可能导致肠通透性增加，引起细菌向黏膜下移位进入血液系统进而加重关节炎症。动物研究结果显示，关节炎小鼠灌胃P.gingivalis后，肠屏障破坏加重，导致肠微生物入侵并加剧关节炎症状。
P.gingivalis组小鼠肠系膜淋巴结和派尔集合淋巴结中Th17细胞比例增加，小鼠血清IL-17水平较对照组显著升高。在关节炎期间，P.gingivalis还能进一步下调肠道中修复因子消退素D5n-3DPA(RvD5n-3DPA)的浓度，降低肠紧密连接蛋白及肠上皮IL-10的表达。
研究指出，牙周炎会引起口腔致病菌数量增加，这些细菌能在肠道中异位定植，通过激活肠道固有层炎症小体，释放炎症因子，引发肠道炎症反应。同时，牙周炎激活口腔免疫系统，诱导Th17细胞迁移至肠道，进一步触发肠道免疫反应。此外，肠道中Th17与Treg的平衡由肠道微生物介导，口腔菌群异位定植可能引起肠道菌群失调，使Th17细胞比例显著增加。Th17可以通过产生促炎因子，与关节抗原交叉反应或迁移至关节中，引起破骨细胞介导的骨破坏增加，导致关节炎症状加重。
以上研究表明，在RA背景下，牙周致病菌可能会异位定植于肠道中，进一步扰乱肠道微生态环境，破坏肠上皮及屏障功能，激活肠免疫系统，释放免疫细胞及炎症因子，使机体自身免疫反应加强，从而进一步影响关节炎的症状。
5.结语
在牙周致病菌的作用下，机体免疫反应被进一步加强，为RA的发生发展留下了隐患。目前，随着高通量测序技术的快速发展，肠道菌群在全身疾病的作用被逐步揭示。研究表明，RA患者肠道菌群与健康人差异显著。肠道菌群紊乱引发肠黏膜免疫系统过度激活，促进免疫细胞及炎性因子产生，进一步加重RA的发展。
另一方面，牙周致病菌可以异位定植于肠道，引起肠道菌群组成及结构失衡，激活肠道免疫系统，加强自身免疫疾病反应。但牙周致病菌与肠道菌群相互作用及对免疫炎症反应的调控机制，牙周炎如何经“口-肠”轴对RA产生影响尚有待进一步研究。
