Pierre Robin序列征（Pierre Robin sequence， PRS）是一组以小下颌、舌后坠和腭裂等为主要表现的先天性畸形，易导致气道狭窄、呼吸困难和呛咳。Pierre Robin于1923年报道了该疾病的相关症状，并于1934年报道了腭裂与小下颌和舌后坠等症状的关联，该疾病后来被命名为PierreRobin综合征或Pierre Robin序列征。
PRS的发病率为1/14 000~1/8 500，新生儿的发病率则可以达到1/5 600~1/3 120。根据是否伴发其他综合征，PRS可以分为非综合征型PRS和综合征型PRS，其致病因素主要包括遗传因素和物理因素。目前PRS的致病基因尚在研究之中，产前诊断也存在争议。本文就PRS的临床表现、致病基因和诊断的研究进展作一综述。
1.PRS 的临床表现、分类和鉴别诊断
1.1 PRS 的临床表现
PRS具有典型的临床表现，其中小下颌及下颌后缩是最常见的症状。由于小下颌和下颌后缩，舌的生长空间狭小而呈后缩状态伴垂直向生长。因此，PRS患者往往表现为舌头小且厚，造成气道阻塞引起呼吸困难，从而出现缺氧症状，严重时可能会引起窒息。同时，舌后缩会影响上腭的融合和发育，故患者可出现腭裂，且往往是“U”型腭裂，造成进食呛咳。
综上，重症PRS患者常因呼吸、进食和吞咽困难而营养不良或死亡，死亡病例常为1岁以内的患儿。根据临床表现，PRS可以分为3个等级：1级为患者仰卧位时无明显呼吸困难，间歇性舌后坠，因此仅需要侧卧位喂养；2级为仰卧位时有间歇性轻度气道堵塞，侧卧位时无气道堵塞，持续性舌后坠，故应插胃管并侧卧位喂养；3级则表现为典型的三联征，仰卧位时有中到重度气道堵塞，侧卧位时仍存在气道堵塞，持续性舌后坠，无法经口腔喂养，需建立鼻咽人工气道、插胃管并仰卧位喂养。
1.2 PRS 的分类与鉴别诊断
PRS可分为非综合征型PRS和综合征型PRS，分别占40%~50%和50%~60%。Stickler综合征是最常见的伴发综合征，在综合征型PRS中伴发率为11%~29%；此外还有22q11.2缺失综合征（伴发率为0%~3%） 和Treacher Collins综合征（伴发率为1.4%~9%） 等。
由于PRS与这些疾病的表型存在交叉，报道的伴发率又存在较大的差别，而综合征型PRS新生儿比非综合征型PRS新生儿需要更积极地护理和治疗，且不同综合征的护理治疗的目的和方法有差异，因此正确诊断不同综合征和明确各自伴发率都是非常有必要的。
以Stickler综合征和Treacher Collins综合征为例，它们都有小下颌、腭裂的临床表现，但是前者还包括近视、视网膜脱落、关节活动异常、面中部发育不全等症状。而Treacher Collins综合征表现为典型的睑裂下斜、眼睑缺损、巨口等，呈现“鱼面样”面容。这两种疾病与PRS还可以通过基因检测辅助鉴别，Stickler综合征可以通过筛查COL2A1 （collagentype Ⅱ alpha 1 chain） 基因，Treacher Collins综合征则可以通过筛查TCOF1 （treacle ribosome biogenesis factor 1）、POLR1C （RNA polymeraseⅠ and Ⅲ subunit C） 和POLR1 （RNA polymeraseⅠ and Ⅲ subunit D） 基因突变来辅助诊断。
22q11.2缺失综合征是由22号染色体11.2位点缺失引起的涉及多个系统器官，具有超过180种临床表型的遗传性疾病，仅通过临床表现诊断非常不易，但通过染色体分析进行诊断并不困难。这些综合征常常是在诊断PRS后进一步明确的，因此PRS的诊断或许是多发畸形综合征诊断的起点，即可以通过腭部形态、有无其他畸形特征以及神经功能障碍来初步鉴别非综合征型PRS和综合征型PRS。对于疑似综合征型PRS患者，需仔细通过临床表现和遗传检测进行鉴别。
2.PRS 致病基因的研究进展
非综合征型PRS相关变异位点主要定位在2q24.1-33.3、4q32-qter、11q21-23.1 和17q21-24.3等染色体区域，变异方式主要为缺失、重复、易位和突变，并且具有异质性，主要致病基因包括SRY-box 转录因子9 （SRY-box transcription factor 9，SOX9）、内向整流型钾离子通道亚家族J成员2（potassium inwardly rectifying channel subfamily Jmember 2，KCNJ2）、远端同源异型盒5/6 （distallesshomeobox 5/6，DLX5/6）、白细胞抗原相关家族受体蛋白酪氨酸磷酸酶（leukocyte antigen relatedreceptor protein tyrosine phosphatases，LAR RPTPs）和骨形态发生蛋白2 （bone morphogenetic protein2，BMP2） 等。
通过文献回顾发现，正是因为基因突变形式各异使得不能确定基因突变是否是PRS发病的唯一因素。SOX9基因属于相关促人绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG） 盒基因家族，对软骨、胰腺、神经元等的发育有重要作用。SOX9是非综合征型PRS和综合征型PRS最常见的致病基因，与先天性骨骼发育不全有关。SOX9周围基因中具有增强子活性的高度保守的非编码元件（highly conserved non-coding elements，HCNEs），它们对SOX9可以进行远端顺式调控，因此这些HCNEs的变异可以造成SOX9的表达下调，从而引起下颌骨和上腭发育异常，导致PRS的发生。
此外， MED23 （mediator complex subunit 23） 可与SOX9启动子区域结合，从而抑制SOX9表达，进而影响颅面发育。MYCN（MYCHproto-oncogene，bHLH transcription factor） 也可以通过抑制Wnt5a 来下调SOX9 的表达。因此MED23 和MYNC 均可以作为PRS 的致病基因。KCNJ2基因与SOX9基因共同位于第17号染色体上，也是非综合征型PRS的致病基因。
同时KCNJ2也是Andersen-Tawil综合征最常见的致病基因。DLX5 和 DLX6 位于人染色体 7q21.3，在大脑的特定区域和骨骼结构中表达，对颅面、大脑、内耳、四肢等的发育至关重要。DLX5基因敲除小鼠表现出中耳和内耳畸形，耳廓异常和小颌畸形。
Shimizu等研究证实DLX5和DLX6在下颌神经嵴细胞（neural crest cells，NCC） 中的表达决定了下颌的形态特征；NCC的DLX5和DLX6失活（NCCΔDLX5/6） 会导致严重的下颌畸形。Wolf等在表现出腭裂和小下颌的犬类模型的DLX6中发现了1个2.1 kb的LINE-1插入，认为可能在DLX6同源域中插入了一个提前的终止密码子；并在PRS患者基因中发现了高度保守的DLX5同源盒内的错义突变。
Brown等在一个表现有小下颌和听力丧失的DAGP115 （developmental genome anatomy project）家族中发现：在DLX5和DLX6附近7q23.1有1个5 115 bp的缺失，其中包含了DLX5和DLX6的增强子。这些研究均证明DLX5和DLX6基因变异和功能异常与PRS的发生密切相关，值得关注和研究。
LAR RPTPs通过调节Wnt和BMP信号影响下颌骨的发生，是颅面形态发生的重要调控因子。在PTPRs （protein tyrosine phosphatase recepto rtype S） 和PTPRf （protein tyrosine phosphatase receptortype F） 均突变的小鼠胚胎中约有一半表现为小下颌和腭裂等，与人类PRS的表型非常相似；在受体蛋白酪氨酸磷酸酶（receptor protein tyrosinephosphatases，RPTPs） 突变的胚胎中，下颌弓的细胞增殖明显减少。
BMP信号通路在颅面的发育中起到至关重要的作用，可以调节成骨细胞的增殖和分化，许多颅面发育异常综合征都与该信号通路功能异常有关。Sahoo 等研究发现： 染色体20p12.3 包含BMP2基因的区域微缺失导致BMP2单倍体不足造成人类严重的颅面缺陷如PRS，说明BMP2的功能缺失是PRS可能的发病因素之一。
Chen等发现：BMP2基因特异性敲除小鼠的腭部、下颌骨和梅克尔软骨处的BMP2信号显著降低，细胞增殖率显著下降，出现小颌、腭裂等与人类PRS高度相似的表型，证明了BMP2在PRS疾病发生中的重要作用。虽然BMP2在小鼠的腭间充质、舌和下颌骨中表达，但BMP2异常并不是舌和腭畸形的内在调节因素，而是外力导致继发性舌下降异常和腭裂，验证了PRS的序列发生过程。
同时Yang等在两个相互独立的PRS家系中发现了BMP信号通路的受体BMPR1B （bone morphogenetic protein receptortype 1B） 的基因异常，进一步验证了BMP信号通路在PRS发生中的重要作用，同时也证明BMPR1B可以作为PRS的候选基因。
3. PRS 的高危因素和产前诊断
3.1 PRS 的孕期高危因素
PRS的病因，除了遗传因素之外，还需要考虑环境因素的影响，包括药物、感染、吸烟、饮酒等。有研究发现双胞胎PRS的发病率更高，说明宫内约束和位置可能是PRS发生的外部原因。孕妇妊娠期羊水水平异常同样可能是PRS发生的高危因素。Kluivers等对65名综合征型PRS和56名非综合征型PRS患者进行回顾性研究，发现总体上羊水水平异常使PRS的发生风险增加2.9倍，其中羊水过多使PRS的发生风险增加4.18倍；相较于非综合征型PRS，综合征型PRS组观察到的孕妇羊水水平异常的比例较非综合征型高。产妇羊水水平对PRS的致畸机制有待进一步明确，但羊水过多和羊水过少都可能导致胎儿宫位的异常而成为胎儿PRS的危险因素。
3.2 PRS 的产前诊断
目前PRS的产前诊断主要依赖超声、CT和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 等影像学检查，并结合遗传检测和遗传咨询进行判断，但是产前检出率不高。因此对于可疑PRS胎儿，应为其出生后可能出现的严重气道阻塞作好准备。PRS产前诊断的主要目的是获得准确诊断，即是否患有PRS，是非综合征型还是综合征型，并评估PRS 的严重性。
Di Pasquo 等通过回顾15年来所有产前诊断疑似PRS的孕妇病例并进行对比发现，综合征型PRS的产前产后的一致率为100%，而非综合征型仅有78.6%。因此非综合征型PRS的产前诊断仍然颇具挑战，此外，现有条件难以准确进行产前评估并明确PRS的严重程度。在影像学上，主要通过影像检查辅助诊断胎儿是否有小下颌、腭裂、舌后坠，尤其是小下颌的诊断。
研究表明：超声检查对于家族性PRS患者的产前检出具有高效性，但对于散发的病例效果不佳。有学者认为通过CT侧位片测量第一颈椎前缘到舌骨大角的距离与第一颈椎前缘到腭骨后缘的距离的比值小于1对PRS具有诊断意义。Paladini等通过下颌指数来确定是否存在小颌畸形，但是难度高且耗时久。Rotten等通过超声测量上颌骨和下颌骨宽度的比值，准确率仅有50%。
Palit等选择测量额鼻颏角，但存在较高的假阳性率。Nguyen等通过超声测量下颌面部角（inferiorfacial angle，IFA），计算出IFA在美国人群中的最佳阈值为45.5°，可以使诊断PRS 的敏感性（84.0%） 和特异性（81.2%） 最大化，当小于阈值时可以将病例列为高危组行MRI等进一步判断。还有研究发现：产前MRI检测发现腭裂、TSI（tongue shape index） >80%和IFA<48°的胎儿可以有98%的PRS患病可能性，同时缺乏3种上述表现的PRS病例仅有1%。
虽然小下颌是PRS产前诊断的重要预测因素，但目前通过影像学检查判断胎儿是否有小颌畸形没有统一标准且主观性强，因此迫切需要在不同人种之间建立统一的影像学诊断标准，以减少错误引产等重大医疗事故的发生。大范围进行产前MRI检查难以推行，现阶段只有对有超声高危表现的胎儿进行MRI检查。有学者认为可以通过探查宫内舌位辅助胎儿PRS诊断。
Resnick等发现非综合征型PRS胎儿的宫内舌位和形状与正常组相比存在明显差异，其舌长度更短，TSI更大，有19%的病例出现舌紧贴咽后壁的现象，这些舌特征都可以作为产前MRI预测PRS的因素。近年来高通量测序技术快速发展，为产前产后疾病遗传诊断带来了革命性的进步。该技术的优点在于可以快速同时测序分析多个基因，因此对一些异质性疾病的诊断非常有意义。对于PRS，高通量测序技术能够提供有效的孕前咨询、产前和产后诊断。
4.PRS 的治疗
PRS患者的治疗包括非手术治疗和手术治疗，可以根据患者的严重程度进行选择。轻度PRS患者可通过体位改变和鼻咽通气管来改善呼吸。此外，非手术治疗还包括Tübingen Palatal Plate（TPP），能够降低围术期麻醉风险和腭裂修复的并发症的发生率。但是TPP尚不能替代手术治疗，在中重度患者中的疗效仍需进一步研究。目前PRS的手术治疗主要包括舌唇粘连术（tongue-lip adhesion，TLA） 和下颌骨牵引成骨术（mandibular distraction osteogenesis，MDO）等。
对于PRS患者的其他症状常采用对症治疗，如腭裂修复术和正畸治疗等。总之，PRS患者的治疗需要跨学科合作，包括呼吸、营养、正畸、唇腭裂、正颌等多科室联合诊治并长期随访。
5.小结
PRS是一种以小下颌、舌后坠和呼吸困难为特征的先天性颅面畸形，常伴发腭裂。综合征型PRS 常常伴发其他综合征，如Stickler 综合征、22q11.2DS、TCS等，因此对于此种多发畸形综合征的诊断尤为重要。PRS 具有强烈的异质性，SOX9、KCNJ2、DLX5/6、BMP2等均可影响PRS的发生。
目前PRS的治疗主要根据患者的临床表现来选择，包括非手术治疗以及TLA或MDO等手术治疗，还有耳鼻喉、正畸等多学科治疗手段共同参与，需合理进行序列治疗。考虑到PRS可能会给患者及家庭带来的心理和经济负担，PRS的预防和产前诊断尤为重要。目前主要通过产前超声检查等方法判断胎儿是否存在小下颌畸形和宫内舌位异常，虽然诊断标准尚未明确和统一，但相关征象仍具有警示意义。产前遗传检测可作为辅助诊断方法，但由于PRS的强遗传异质性，难以达到非常高的准确性，因此在PRS病因学和产前诊断的研究上仍需努力。
