口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)是头颈部常见的恶性肿瘤，可发生于牙龈、硬腭、舌体及颊黏膜等部位，占所有头颈癌的90%以上，临床上以舌部鳞癌最常见。全球范围内，口腔癌每年有超过550000新增病例和300000例死亡病例。由于吸烟、饮酒和食用槟榔等外在因素及人口分布等原因，OSCC的发病率和死亡率分布不均，并且全球口腔癌的发病率和死亡率逐年上升，以南亚地区最为显著。
TP53基因的失调在肿瘤的进展中起到了重要的作用，无论是否与持续性病毒感染相结合，它与对特定化学疗法的反应率及患者生存率密切相关。
1.TP53基因概述
TP53(tumor suppressor gene P53)是一种抑癌基因，位于第17号染色体的短臂处，因其在细胞周期调控，细胞凋亡和DNA修复中的功能，被称为“基因组的守护者”，其编码产物为转录因子p53蛋白。p53蛋白由转录激活结构域、DNA结合结构域以及多功能结构域组成，原癌基因的突变以及DNA损伤可以直接激活p53，p53的激活可以诱导细胞周期停滞，加速DNA修复以及细胞凋亡，以防止DNA复制错误和细胞异常，从而防止细胞恶变。
而TP53基因的突变被认为是口腔上皮癌变的早期事件，在肿瘤发生发展过程中起到重要作用，当TP53基因突变后，其编码的p53蛋白半衰期变长，稳定性增强，可在核内不断积累，突变型p53蛋白失去了野生型p53的抑癌能力，并获得类似癌基因表达产物的功能，从而增强了肿瘤细胞的侵袭能力，促进了肿瘤的发生发展。
2.TP53与OSCC
头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell cancer，HNSCC)是全球发病率排名第九的癌症，占所有头颈癌的90%。广泛的基因组分析表明，HNSCC中经常发生TP53突变，包括错义、终止增益、剪接位点、移码缺失和框内缺失等突变形式。作为HNSCC的子类别，在约70%的OSCC病例中发现TP53发生了突变。TP53的错义和截短突变与肿瘤细胞增殖、侵袭增加和对化学疗法的抗性有关，尤其是错义突变可导致包括药物反应率降低、生存期缩短等不良预后。
LAPKEN等人通过分析大量OSCC组织，建议通过检测TP53错义突变并将其与特定的临床病理学参数相关联，作为OSCC病例预后分层的工具。OIKAWAY等人在OSCC组织中应用下一代测序的研究组显示，p53、CDKN2A、PIK3CA突变与PIK3CA和AKT1拷贝数扩增引起的远处转移相关，也导致该组的预后明显不佳。
总之，TP53突变在OSCC发生、发展和影响其侵略性等生物学行为中起到了重要作用，支持了基于TP53相关基因特征指导口腔鳞状细胞癌患者临床治疗的想法。
3.TP53在OSCC诊疗中的临床价值
肿瘤中病毒、癌蛋白的存在可以用作对患者进行分层并优化OSCC治疗的可靠生物标志物。因此，识别可靠的生物标记物和新型分子靶标对于将患者分层以制定精确和个性化的治疗计划至关重要。
3.1TP53突变可作为OSCC不良预后的生物标志物
HNSCC基因组测序分析结果和HNSCC癌症基因组图谱The Cancer Genome Atlas(TCGA)数据支持的最新证据表明，特定分子途径(包括p53途径)的遗传改变在HNSCC发生和发展中的作用至关重要为了准确预测TP53突变的临床影响，NESKEY等人创建并验证了一种新颖的算法，称为TP53的进化作用评分，其中TP53错义突变是根据p53对氨基酸序列变异的功能敏感性进行评分的，分为高风险或低风险，在一项OSCC的体外和体内临床前模型中，高风险TP53的突变使肿瘤细胞比低风险突变更具侵袭性，高风险突变型p53的患者比低风险突变型患者的生存结局更差，远处转移率更高。
3.2TP53突变可作为癌症免疫疗法反应的预测性生物标志物
最近，癌症免疫疗法已在治疗包括OSCC在内的多种癌症中取得了较好的临床效果，所以对于手术、放疗或化疗失败的OSCC患者，免疫疗法可能是一种有价值的治疗选择。但不幸的是，到目前为止，只有大约20%的癌症患者可以从免疫治疗中受益，LYUH等人发现癌症免疫疗法反应的预测性生物标志物对于治疗计划的设定具有重要价值，基于多个癌症基因组数据集比较了TP53突变型和TP53野生型HNSCC之间免疫特征的富集水平，发现TP53突变与免疫特征降低有关，表明TP53突变状态可作为免疫治疗中将OSCC患者分层的有效生物标记物。
3.3TP53突变可作为OSCC中铂反应的预测生物标志物
OSMAN等人通过对68例局部晚期OSCC患者进行全基因组测序，确定了TP53突变状态，然后这些患者接受了以顺铂为基础的诱导化疗，并进行了手术切除，结果显示，与低风险突变型p53肿瘤患者相比，带有高风险TP53突变的OSCC细胞对基于顺铂的治疗表现出显著的抗性。并且，高风险的突变体p53组在基于顺铂的治疗后疾病复发的可能性要高出10倍。提示TP53突变状态可能是预测OSCC患者对基于顺铂的化疗反应的有用生物标志物，应考虑纳入临床实践。
3.4高风险的TP53突变与口腔鳞状细胞癌中的结节外扩展相关
广泛的局部生长，向邻近组织的浸润和转移性扩散是晚期OSCC的主要临床特征，转移性肿瘤可以生长并浸润到淋巴结包膜之外，并侵入周围的脂肪组织和肌肉。这种现象以前称为囊外扩散(extracapsular spread，ECS)，后更名为结外扩展(extra nodal extension，ENE)。OSCC死亡率高与ENE的发展、区域复发、远处转移密切相关。SANDULACHEVC等研究发现原发性肿瘤和具有ENE的淋巴结均显示出较高的TP53突变率(分别为58.8%，58.8%)，与ENE-肿瘤相比，ENE+患者的高风险TP53突变比例更高。结果表明，在临床前模型和OSCC患者中，高风险的TP53突变与ENE的发展之间存在稳固的关联。
3.5TP53表达在角棘皮瘤和高分化SCC鉴别诊断中的作用
角棘皮瘤(Keratoacanthoma，KA)是一种快速进展且自我退行的分化良好的鳞状增生性皮肤病。在其快速发展的时期内，它可能与鳞状细胞癌(SCC)相混淆。通过组织病理学检查可能很难将KA与分化良好的SCC区分开。在许多研究中，已使用各种免疫组化标记物对角棘皮瘤和SCC进行鉴别诊断。TURAN等人评估了23例KA和23例SCC患者p53蛋白的表达，结果显示在p53染色方面，KA和高分化SCC之间存在统计学上的显著差异(P<0.001)。提示p53可作为KA和高分化SCC的鉴别诊断的辅助免疫组化标记。
4.具有TP53突变的OSCC的治疗策略
鉴于大多数(约70%)OSCC病例中均存在TP53突变，并且许多癌细胞的生存和生长依赖于突变TP53，因此重新激活野生型p53的肿瘤抑制特性和消除突变的p53活性是治疗HNSCC患者的潜在有效策略。
4.1将野生型TP53引入肿瘤
由于野生型TP53在许多癌细胞中的激活会引起由p53介导的凋亡和衰老，因此研究人员已探索了使用病毒或非病毒方法将外源野生型TP53引入SCC细胞的方法，20年前首次使用腺病毒将野生型TP53递送给HNSCC患者。从那时起，开始在第1、2和3期临床试验中对OSCC患者的治疗中的腺病毒p53传递进行评估，在许多此类试验中，单独使用腺病毒p53或与化学疗法或放射疗法联合使用都会导致肿瘤消退。
由深圳市赛百诺基因科技公司开发的Gendicine(重组人p53腺病毒，AdRSV-p53)，于2003年被中国食品药品监督管理局(CFDA)批准为治疗头颈部癌症的一线基因疗法产品，已有超过30000例患者接受了Gendicine的单独治疗或与化学和/或放射疗法以及各种其他治疗方案的联合治疗。在各种临床应用或研究中，接受Gendicine治疗的患者总缓解率(CR+PR)为90%~96%。
此外，scL-53是一种由阳离子脂质体制成的治疗性纳米复合物，该脂质体涂有抗转铁蛋白受体单链抗体片段，可通过转铁蛋白受体介导的内吞作用将野生型TP53有效负载传递至靶细胞。MOORE等人利用OSCC的小鼠模型证明了由scL-53引入的基因，不仅可以直接促进细胞活力的丧失，而且还可以增强肿瘤细胞的免疫原性并在体外诱导免疫原性细胞死亡。
4.2恢复p53原有功能
除了将野生型TP53引入肿瘤的方法外，在携带突变型p53的细胞中重新激活原有的功能对于具有p53突变的癌症是一种有效的治疗策略。在过去的几年中，研究人员已经研究了多种可以恢复野生型p53功能的多种化合物和肽：(1)通过与多个p53突变蛋白结合并与DNA结合结构域相互作用的化合物(例如CP-31398、STIMA-1、PRIMA-1、PRIMA-1met/APR-246、P53R3、SCH29074)；(2)恢复野生型p53构象和转录活性的化合物(例如MIRA-1及其类似物、chemomin、WR-1065、RITA)；(3)螯合金属离子Zn2并帮助突变体p53R175H正确折叠成野生型p53构象的化合物(例如NSC319726)；(4)防止突变型p53聚集并恢复野生型p53功能的肽(例如ReACp53)；(5)与错误折叠的p53蛋白突变体形式结合，从而诱导使p53正常化并恢复其活性的构象变化的第三代硫代半脲(例如COTI-2)。
尽管恢复有缺陷的p53活性存在困难，但是该方法将对表达突变p53的癌症患者的治疗产生影响。
4.3促进突变体p53降解的策略
促进突变体p53降解的一种方法是发现靶向降解突变体p53的化合物，最早的此类方法之一包括用热休克蛋白90抑制剂治疗。热休克蛋白90是一种分子伴侣，可通过灭活p53泛素连接酶MDM2和CHIP来促进突变型p53的积累。热休克蛋白90抑制剂可使突变体p53不稳定并诱导突变体p53耗竭，从而增加体内小鼠模型中肿瘤的凋亡。
用其他化合物例如组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(伏立诺司他)、砷化合物、藤黄酸，处理也可以下调p53突变体在不同种类细胞中的表达。WANG等人对转移性TP53突变实体瘤患者使用伏立诺司他与血管内皮生长因子抑制剂帕唑帕尼(NCT01339871)或蛋白酶体抑制剂依他佐米(NCT02042989)的两项I期试验。两项I期试验结果支持在转移性TP53突变实体瘤患者中使用基于抗血管生成的疗法。
5.总结
TCGA对HNSCC进行的综合基因组分析证实，TP53是OSCC中最常见的突变基因。越来越多的研究结果表明，在OSCC中TP53基因突变/缺失成为独立于年龄、TNM分期或病理分化等级的预后不良因素，其预后意义有助于OSCC的精确诊断，危险分层以及治疗选择。在临床上，TP53突变与OSCC患者的不良生存率以及肿瘤对放疗和化疗的耐药性显著相关，表明TP53突变可以用作预后和临床反应预测的标志物。
另外，迫切需要为患有带有TP53突变的肿瘤的OSCC患者开发有效和持久的治疗方法。尽管确实存在恢复突变型p53的活性和将TP53再活化肽递送到肿瘤细胞中的困难，但是该方法可能将对表达肿瘤的突变体p53的癌症患者的治疗产生影响。
