机体细胞内的环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)或环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)作为细胞第二信使发挥着重要作用，而磷酸二酯酶(phosphodiesteras，PDEs)可以水解细胞内cAMP 或cGMP，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。
PDEs是一个超大的家族，包括11种类型(PDE1~11)。PDEs作为新的疾病治疗靶点被广大临床科研工作者所认可。PDEs抑制剂是一种以抑制PDEs活性为主的药物，临床上PDEs抑制剂通常用来治疗各类心血管系统、免疫系统和中枢神经系统疾病，各种PDEs抑制剂所作用的靶器官具有多样性，其在口腔中的应用也逐渐受到关注。
1. PDEs抑制剂用于口腔炎症疾病
1.1 PDE4 抑制剂、PDE5 抑制剂用于口腔抗炎治疗
PDE4的同功酶有4种亚型：PDE4A、4B、4C 和4D，广泛分布在人体各组织和细胞中，如大脑、肾脏、免疫细胞等；PDE4也分布在各种炎症细胞内，其与多种炎性细胞的cAMP水解有关，cAMP信号通过cAMP-PKA通路和MAPK通路激活转录因子环腺苷酸反应元件结合蛋白(CREB)的活性，进而调节患者机体炎症免疫反应。
临床使用的PDE4抑制剂主要用于免疫与抗炎等治疗，常见的有咯利普兰、罗氟司特等。有研究表明PDE4B抑制剂能够成倍下调主动脉瘤中的巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞的表达。PDE4在牙周炎患者牙龈中mRNA表达水平平均高于牙周健康组3倍，使用罗氟司特后的第8天可使颊侧牙槽骨骨量丢失较结扎诱导牙周炎组降低0.2 mm，同时PDE4抑制剂的使用能够抑制IL-1β、IL-6和TNF-α的表达，上述结果均证明了罗氟司特对牙周炎具有抗炎作用，也为PDE4抑制剂的应用拓宽了新的方向。
PDE5可特异性水解cGMP，只存在1种亚型PDE5A，主要分布在血小板、骨骼肌、心肌细胞和血管平滑肌细胞中。目前临床上常见的PDE5抑制剂有伐地那非、西地那非、他达那非等。Soares等通过动物实验评估西地那非在牙周炎的预防和进展方面的作用，结果表明10 mg/(kg·d)剂量的柠檬酸西地那非对炎症和氧化应激有保护作用，有潜力作为控制牙周炎进展的辅助治疗药物，但不能预防牙槽骨丢失。
此外，因为炎症成分在多种口腔疾病中占主导地位，枸橼酸西地那非也可用于治疗其他口腔炎症疾病如口腔黏膜炎等。Ala等研究表明，40 mg/(kg·d)西地那非通过抑制NF-κB、ERK和JNK信号通路将IL-1β、IL-6和TNF-α的表达各下调66%、72%、76%，证实了西地那非可用于防止黏膜细胞的凋亡与改善口腔黏膜炎症。
1.2 PDE1抑制剂、PDE3抑制剂、PDE7抑制剂的抗炎作用与应用展望
O’Brien等发现PDE1抑制可能通过改变促炎细胞因子的释放来抑制炎症反应，PDE1抑制剂长春西汀不仅通过影响cAMP水平，还可通过IKK 依赖机制发挥炎症抑制作用。PDE3抑制剂西洛他唑经研究表明可以下调43.56% 的NF-κB 蛋白表达且使得炎性细胞因子mRNA水平较对照组下降52.57%，提示西洛他唑可能通过抑制NF-κB信号通路发挥抗炎作用。
PDE7抑制剂虽功能相似于PDE4抑制剂，但其对细胞毒性T细胞有着独特的作用，能够以cAMP/PKA依赖的方式降低小鼠T淋巴细胞产生的IL-12等炎症因子，进一步加强炎症抑制作用。炎症因子释放后通过各种信号通路使得口腔炎症反应加重，因此，PDE1、PDE3、PDE7抑制剂的抗炎作用在口腔领域有望进一步研究与发展。
2. PDEs抑制剂用于颌面外科领域
2.1 PDEs抑制剂对创面愈合的影响
拔牙或外伤后的创口愈合对于口腔功能恢复有着重要的影响，由一氧化氮合酶(NOS)产生的一氧化氮(NO)作为信使因子在伤口修复中起着调节创伤后部分炎症化学因子的作用。cGMP是NO的影响因子，通过支持血管生成影响创面愈合，而PDE5可特异性水解cGMP，如果抑制PDE5的水解作用，将会对创面愈合产生一定影响。
目前针对PDE5抑制剂对创面愈合的作用机制观点不一。有学者使用PKGI特异性抑制剂DT-3.21证实西地那非通过提高cGMP水平和下游PKGI活性刺激血管新生从而促进创口愈合，而另有研究表明L-精氨酸-NO-cGMP通路对创面愈合的炎症、细胞增殖、基质沉积和组织重塑的过程产生影响。最新的研究发现，在25 mg/(kg·d)剂量下，西地那非治疗组的p-eNOS、Akt、p-Akt和PI3K表达水平分别增加了2倍、1.3倍、1.7倍和1.8倍，提示西地那非主要通过激活eNOS-PI3K 通路进而激活PI3K-Akt信号促进血管新生进而使颌面部皮肤创面愈合。
PDE5抑制剂的重要作用指导着临床医生正确用药。虽然PDE5抑制剂对颌面部皮肤创面愈合表现卓越，但Orchard等表明使用PDE5抑制剂会极大延迟拔牙窝内血凝块的溶解和肉芽组织的替代，因此他们给出了一个相反的结论，即PDE5抑制剂西地那非引起的cGMP升高对早期口腔拔牙窝创口愈合有负面影响，提示临床医生在拔牙或植牙后的几天内应避免使用西地那非。
2.2 PDEs抑制剂对皮瓣移植的影响
皮瓣移植是口腔颌面外科手术中常见术式，皮瓣的愈合和存活决定着手术成功与否，在皮瓣的血管中存在靶向NO/cGMP信号通路，激活此通路可以扩张血管、增加皮瓣存活率。PDE5抑制剂可以通过cGMP来改善NO 的血管舒张作用，局部注射他达拉非、西地那非可增加大鼠轴向皮瓣和随意皮瓣的存活率，因此在皮瓣移植过程中，西地那非和他达拉非可以成为强候选药物。
Souza 等通过动物实验研究发现，10 mg/kg西地那非、他达那非给药组血管管腔计数、皮瓣生存率均增加。Matin等通过临床病例研究发现他达那非可以改善吸烟者的皮瓣灌注，以上研究都提示PDE5抑制剂作为改善皮瓣移植术后并发症的候选用药有着极强的临床适用性。
2.3 PDEs抑制剂对颌骨骨折愈合的影响
颌骨骨折后的血管生成减少和该部位的血供受阻会延迟或损害骨折愈合过程，因此具有血管再生能力的PDE5抑制剂西地那非作为一种有望促进骨愈合的药物被引入研究。Histing等首次证明西地那非可以加速骨愈合，在骨桥形成的过程中，富含半胱氨酸蛋白(CYR)61表达增加，促进血管生成和成骨，提示PDE5 抑制剂可能通过CREB 进而激活CYR61启动子改善骨痂组织的质量来促进骨愈合。
西地那非已被证实能够成倍上调下颌骨骨折部位纤维基质和骨形态发生蛋白2的表达，有学者使用两种PDE抑制剂对大鼠下颌骨骨折骨愈合进行研究发现，两者均出现了骨周期性钙化线条，PDE5特异性抑制剂西地那非组在治疗4周后的平均骨愈合率高出非选择性PDE 抑制剂己酮可可碱组0.3%，可能原因是己酮可可碱后期表现出更强的类似非甾体药物的抗炎作用，干扰了炎症反应启动再生愈合过程从而延缓骨重建。
3. PDEs抑制剂在正畸领域的研究
在正畸矫治过程中，受压侧和受牵拉侧NOS表达水平和NO 生成的不同造成了牙齿的相应移动，机械力的作用激活了牙周组织中的信号级联，NO 和胰岛素样生长因子等的表达增加，使得成骨细胞和破骨细胞功能发生变化，成骨细胞在张力侧通过eNOS介导cAMP/cGMP水平升高导致成骨反应；破骨细胞在压力侧主导牙槽骨吸收。骨细胞在机械加载过程中可通过NO-cGMP-PKG、cAMP-PKACREB通路进行骨改建，而PDEs抑制剂可以作为骨架中信号通路的潜在靶点成为成骨疗法的一个有前途的治疗靶点。
在成骨细胞中，cGMP主要由PDE5水解，其次是PDE1、PDE2，cAMP 80%由PDE4水解。PDE1抑制剂通过抑制RANKL诱导的NF-κB、MAPKs等通路成骨，PDE5抑制剂则通过cGMP/VEGF通路产生效应，其对骨骼有双阶段效应：临床使用标准剂量或更低剂量时促进成骨，而超过药效学剂量时则产生骨分解代谢，PDE4抑制剂通过MAPK通路短时间内升高cAMP有利于成骨效应，长时间的cAMP升高会通过旁分泌机制产生RANKL 抑制成骨。
最近有学者研究发现他达那非和伐地那非显著增加牙槽骨矿化表面(10%、20%)、矿化沉积率(1 μm/d、2 μm/d)和骨形成率(1 μm3/(μm2 ·d)、1.5 μm3/(μm2 ·d)，提示他达拉非和伐地那非成骨和抗骨吸收作用较佳。此外西地那非可以抑制实验性牙周炎牙槽骨的丧失，其强大的成骨能力为临床正畸诊疗过程中出现的牙周缺损防治提供新的思路。但使用PDE5抑制剂去探究对正畸牙移动的影响发现，他达拉非和西地那非对NO-cGMP通路的影响并不会影响大鼠的正畸牙移动。因此，现阶段的研究结果表明PDEs抑制剂可以抑制牙槽骨丧失、促进成骨，但却无法影响正畸牙移动。
4.总结
综上，PDE4抑制剂对牙周炎具有抗炎作用，PDE5抑制剂可用于颌面外科手术和治疗口腔黏膜炎等，但其使用不当容易造成拔牙后创口愈合的延缓。除此之外，临床使用标准剂量的PDE5抑制剂能够对骨吸收产生作用，但其不影响正畸牙移动。PDE1抑制剂、PDE3抑制剂、PDE7抑制剂具有显著的抗炎作用，常用于治疗炎症相关性疾病，因此在口腔中的应用有待进一步探究。
迄今为止，涉及PDEs抑制剂在整个口腔相关领域的研究仍较少，各型PDEs抑制剂的相关作用机制也有待进一步明确，因此PDEs抑制剂在口腔领域的研究应用值得更多关注。
