第八版修复学术语(The Glossary of Prosthodontic Terms: Eighth Edition，GPT-8)中对咬合紊乱(occlusal disharmony)的定义为：与对颌牙咬合面接触和其他牙或者颅下颌复合体的解剖及生理组分不协调的情况。临床上为了更好地修复患者咬合关系，常常借助各种制作咬合记录的操作系统、设备和材料等。然而即使采用先进的技术和设备提高咬合关系修复的准确性，也无法完全避免咬合关系的细微变化。
此外随着错牙合畸形、牙周病、牙列缺损以及牙齿磨耗等情况的发生，也导致咬合紊乱发生率增加。研究表明，当咬合紊乱出现的速度或程度超过组织适应能力或心理适应能力时，可诱发口颌系统、全身系统及心理系统的不适症状。
1.咬合紊乱与口颌系统损伤
咬合紊乱可损害口颌系统。研究报道咬合紊乱不仅可导致牙周创伤性疼痛，其还与咀嚼肌及颞下颌关节不适等相关。在一项关于颞下颌关节紊乱研究中，发现230例TMD患者中有7%认为症状发作的原因是正畸等治疗所导致的咬合紊乱。而另一项研究发现12例慢性咀嚼肌疼痛患者中有10例表示出现与急性咬合紊乱相关症状。
此外，学者通过拔除家兔单侧磨牙，在分别观察6周和12周后，进行骨显像(99mTc-MDP)及组织学分析，发现拔牙处与非拔牙处组织钙含量及破骨细胞计数不同，提示颞下颌关节骨代谢及咀嚼肌组织化学变化可能与牙齿缺失有关。
2.咬合紊乱与全身系统损伤
咬合紊乱不仅会导致口颌系统问题，其还与全身健康密切相关。研究表明SAMP8小鼠早期磨牙缺失，可导致下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴及多巴胺能系统活化，表现为血浆皮质酮(CORT)水平升高，海马齿状回细胞增殖能力和突触可塑性下降，引起海马依赖性记忆和学习障碍，这提示长期的牙齿缺失导致的咬合紊乱可能会导致老年认知功能受损。而在骨骼系统方面的研究揭示，无论是通过早期拔除实验动物的磨牙，还是通过树脂将咬合高度增加建立的咬合紊乱模型，与对照组相比，实验组的骨吸收与骨形成动态平衡遭到破坏，骨密度下降，机械强度降低，出现骨质疏松的表现。
该机制主要是由于牙缺失或咬合高度增加，导致咬合紊乱，长期的咬合紊乱可激活HPA 轴，使血清CORT 水平升高，而已有研究证实CORT 的过度暴露会导致儿童及成人的骨质疏松症。因此长期的咬合紊乱可能会导致骨质疏松症的发生。此外，还有研究表明咬合紊乱与动脉粥样硬化的形成相关。
学者通过将apoE基因敲除大鼠的上颌磨牙齐龈磨平建立咬合紊乱模型，发现实验组中主动脉腔内的斑块及脂质占比明显高于对照组，并且咬合紊乱组血浆极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL)水平明显升高，而血浆CORT 水平、血管细胞粘附分子-1 (VCAM1)和细胞间粘附分子-1表达升高，这提示咬合紊乱可能加速动脉粥样硬化的形成。并且有学者对印度老龄化纵向研究的横断面数据进行二次分析，发现牙齿缺失的中老年人群高血压的患病率较高。
3.咬合紊乱与心理健康
已有研究报道咬合紊乱与情绪障碍相关。研究者通过抬高咬合高度(修复冠或树脂加高)或降低咬合高度(磨牙或拔除磨牙)建立咬合紊乱模型，发现实验组在评估焦虑水平的高架十字迷宫及旷场实验中出现较明显的焦虑样行为表现，蔗糖偏好测试中表现为快感体验下降，血清CORT 水平升高，海马、前额皮质等与情绪相关的脑组织中单胺类神经递质、神经元数量及可塑性等均出现一定程度的变化，这提示咬合紊乱与焦虑、抑郁等情绪的产生相关，并且当动物处于慢性应激状态下时，咬合紊乱对焦虑的产生有促进作用。
由于咬合紊乱自身引起的神经内分泌变化，以及对海马和杏仁核等组织系统的影响与应激所致的非常相似，因此咬合紊乱也被学者们认为是一种慢性应激源。应激反应有利于机体适应并应对威胁其心理或生理稳态的环境挑战。当机体的完整性遭到应激源刺激时，涉及HPA 轴、交感神经系统以及炎症级联的一系列生理反应可以抵消应激源刺激反应，并使机体适应。
单一紧急的应激源对机体启动警报响应并使注意力集中于潜在威胁的来源至关重要。然而应激系统的长期激活可能会导致长期的神经生理学改变。慢性应激是一种病理状态，是由于正常急性生理应激反应的持续激活引起的，这可能对机体的生理及心理稳态造成破坏。
慢性应激会导致前额叶皮质、海马和杏仁核等情绪相关脑区组织结构退化和功能受损，这可能增加神经精神疾病的发病风险。焦虑是一种情绪，其特征是对威胁的警惕性和反应性增强，从而导致各种防御行为。然而由于遗传和环境因素(如应激源)导致情绪和焦虑的神经回路异常可引起病理性焦虑障碍。而抑郁是一种复杂的精神障碍疾病，其特征是情绪低落、快感缺乏、睡眠或食欲紊乱、精力不足等，严重者有自杀意念。
研究表明，反复承受应激会导致焦虑和抑郁样行为。应激引起焦虑抑郁样行为的机制可能涉及单胺递质系统紊乱、HPA 轴和自主神经系统的异常激活、神经元发生和可塑性的改变、神经胶质细胞相关的炎症反应等。
3.1 咬合紊乱刺激HPA 轴和自主神经系统促进焦虑抑郁
咬合紊乱引起的应激反应与其他慢性应激源相似。当机体遭遇应激刺激时，刺激信号可激活HPA 轴和自主神经系统。最初激活HPA 轴的下丘脑室旁核(PVN)，释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和精氨酸加压素(AVP)等，CRH 作用于垂体前叶促肾上腺皮质激素细胞，从而产生促肾上腺皮质激素(ACTH)作用于肾上腺，促进大鼠和小鼠糖皮质激素(皮质酮)的合成和释放，同时还促进分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，自主神经系统活化则是通过刺激交感神经释放儿茶酚胺。
在慢性应激条件下，神经元早期优先分泌CRH，然而随着应激时间增加，CRH 分泌下降，而AVP分泌增加，由于AVP对垂体的ACTH 细胞有兴奋作用，同时还能显著促进CRH 的促ACTH 作用，从而促使CRH 的分泌，达到抑制HPA 轴负反馈调节的作用，导致HPA 轴过度活化。
一项研究的原位杂交结果显示，采用抬高小鼠咬合高度从而建立咬合紊乱模型的过程中，PVN 神经元中CRH mRNA 表达快速增加，而AVP mRNA 增加缓慢，这一结果提示咬合紊乱作为一类新应激进一步增强了CRH 的应激反应。此外，通过持续数周观察中，发现通过磨牙上放置粘结剂或切牙粘接塑料高嵌体建立咬合紊乱的实验动物血循环和尿液中均出现皮质酮水平的增高。
然而，在通过光固化聚合树脂充填抬高约0.1 mm 的上颌磨牙高度建立的咬合紊乱动物模型中，建模8 d后，HPA 轴被激活，血清CORT水平升高，但只有老年鼠的血清CORT 水平显著提高。究其原因，可能是年轻小鼠大脑经外周感觉器官接受丰富的感觉输入刺激，从而保持良好的功能，然而随着年龄的增加，外周感觉器官衰老不足以提供足够的感觉输入刺激，从而导致大脑功能下降，不能保持HPA 轴的正常负反馈调节，从而出现HPA 轴过度活化。
此外，也有可能是这一咬合紊乱的建模方式产生的刺激相对较轻以及建模时间较短，未达到年轻小鼠的刺激阈值。由于咬合紊乱影响HPA 轴的活化，改变其负反馈机制，使得机体对随后的应激敏感性增加。而HPA 轴的最终产物——糖皮质激素(GC)是应激反应的关键因素，其受体几乎分布于全身的组织器官。而糖皮质激素受体(GRs)与盐皮质激素受体(MRs)之间的动态平衡是机体对应激反应适应的关键。因此，咬合紊乱可能是机体对应激敏感度增加的危险因素。
3.2 咬合紊乱刺激海马区及边缘系统促进焦虑抑郁
研究发现咬合紊乱引起的慢性应激，可刺激海马和其他边缘系统结构，而中枢神经系统之间存在交流，从而使机体对应激产生适应性反应。海马是脑演化过程中最古老的一个脑区，位于侧脑室下角和内侧壁。其组织结构特点分为4个区域，即位于背侧的CA1区和CA2区，以及位于腹侧的CA3区和齿状回。海马区域与学习、记忆、注意、情绪、运动功能及感知信息的处理密切相关。
已有的流行病学调查结果发现义齿修复不良、咬合力改变及牙齿缺失等与老年痴呆的恶化密切相关。而动物研究中也发现抬高咬合或降低咬合可加速老年小鼠海马依赖性认知功能的衰老过程，其可能原因是咬合改变后导致对海马的输入性刺激降低，从而对海马相关性学习和记忆能力受到抑制。此外，在咬合抬高或无牙颌的啮齿动物大脑海马区域的神经元数量、突触后密度以及树突棘显著下降；同时海马齿状回出现年龄依赖性神经元细胞增殖显著下降。
另一方面，海马作为情绪调控的脑区之一，其受咬合紊乱的影响也已有研究报道。通过磨牙戴冠提高咬合高度建立的咬合紊乱动物模型中发现海马CA1 区和齿状回的5-羟色胺及其受体(5-HT2AR)显著变化，而5-羟色胺是与焦虑抑郁密切相关的一类单胺类神经递质。此外，本课题组前期通过建立双侧磨牙不平衡性磨耗的咬合紊乱模型中，同样也发现海马脑区的5-羟色胺系统表达异常，同时还发现海马区域的糖皮质激素受体表达发生明显变化，从而将咬合紊乱引发的HPA 轴过度激活与海马脑区的异常改变联系在一起。
已有较多动物研究报道咬合高度增加或降低等原因导致的咬合紊乱均可引起血浆GC水平升高，从而导致中枢神经系统尤其是海马组织中胆碱能系统及神经内分泌系统紊乱，进而引起神经突触可塑性及增殖能力等一系列改变，最终影响全身健康。然而，并非所有应激源对于焦虑和抑郁都有相同的影响。即不同的应激源可能会促进几种类似的行为结果，但它们引起这些行为表现的生物学过程和信号通路可能截然不同。
研究表明不可预测的慢性轻度应激(结合了身体和心理社会应激)相对捕食者应激(一种心理社会应激源)对行为结果的影响更轻，这也表明单独的心理社会应激可能更有效。支持心理社会应激可能比其他类型的应激更具破坏性的观点。因此咬合紊乱作为一种慢性应激源，其对于焦虑和抑郁样行为的潜在作用机制还有待进一步研究。此外，咬合紊乱增加机体对新应激源的敏感性，对其他慢性应激源引起的焦虑和抑郁样行为产生促进作用，其具体的调控机制也有待更为深入的研究。
4.结语
咬合紊乱不仅可引起口颌系统损伤，也可以引发高血压及动脉粥样硬化等全身系统性疾病，并影响心理系统健康。其潜在机制可能涉及HPA 轴及自主神经系统、海马区及边缘系统的异常信号传导。提示咬合紊乱患者的诊疗需要系统综合化，即将口颌系统、全身系统及心理系统综合评估。
