天疱疮(pemphigus)是一组较为罕见的、慢性的皮肤黏膜自身免疫性大疱性疾病。全身皮肤、黏膜均可受累,以反复起疱糜烂为主要临床表现特点。其发病机制的关键在于机体产生了针对细胞间黏附分子,例如桥粒芯糖蛋白(desmoglein,Dsg)的自身抗体从而导致棘层松解、形成上皮内疱。
根据直接免疫荧光(direct immunofluorescence,DIF)显示抗原抗体复合物的类型及沉积位置的不同,天疱疮分为多种亚型,包括寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris,PV)、落叶型天疱疮(pemphigus foliaceus,PF)、副肿瘤性天疱疮(paraneoplastic pemphigus,PNP)以及其他类型的天疱疮等,其中PV 是最常见的类型。
流行病学研究结果表明,PV 的发病率因地区及人种的不同而差异较大。其全球发病率为0.76 /1 000 000~16.1 /1 000 000,在欧洲地区PV 患病率为6 /1 000 000 ~ 9 /1 000 000,而美国约为52 /1 000 000,研究显示犹太人的发病率最高(约为32 /1 000 000)。相较于儿童,PV 更好发于成年人,且以40 ~ 60 岁的中老年女性更为多见。
对天疱疮病因的研究有助于深入了解其发病的具体机制。目前,天疱疮的病因仍不完全明确,研究认为其病因主要包括遗传因素与环境因素两大类。Ⅱ型人类白细胞抗原(HLA)等位基因、硫醇类药物、感染、饮食、高强度紫外线照射、放化疗等均可能参与天疱疮的发生。
感染是重要的环境因素,包括病毒感染、细菌感染和其他感染因素。其中病毒感染被认为与天疱疮的关系更为密切。本文从病毒感染与天疱疮的关系,潜在致病机制,以及临床治疗方案选择方面对病毒感染相关天疱疮作一综述,旨在总结病毒感染与天疱疮之间的相关性及可能的机制,为进一步研究和临床治疗方案的选择提供参考依据。
1.病毒感染与天疱疮的关系
病毒感染是可能触发天疱疮的重要环境因素。既往研究发现,单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)感染可能是促进PV 发生的重要诱因;肝炎病毒包括乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)等,也可能与PV 的发生存在一定的相关性;此外,少数报道提示水痘带状疱疹病毒(varicella-zoster virus,VZV)、巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)、EB 病毒(Epstein-Barr virus,EBV)、人类疱疹病毒6 型(HHV-6)、7 型(HHV-7)、8 型(HHV-8)、新型冠状病毒(SARS-CoV-2)等也可能诱发或促进天疱疮病情的恶化。出于临床诊治方案选择的需求,总结并探究病毒感染与天疱疮的关系具有重要意义。
1.1 HSV 与PV
HSV 是疱疹病毒科的一类,包括HSV-1 和HSV-2 两种亚型。HSV 进入人体后可引起唇疱疹、生殖器疱疹等一系列疾病,并可形成潜伏感染,参与一系列疾病的发生。20 世纪70 年代,一项天疱疮患者的流行病学研究发现,部分PV 患者在发病前曾有过严重的HSV 感染史,从而首次提出HSV可能与天疱疮的发生有关。
随后的一系列研究结果支持这一观点。研究者发现,PV 患者的唾液在发病前期往往可检测出较高水平的HSV DNA 含量,提示HSV 感染可能是PV 的重要诱因。Schlupen 等、Tufano 等、Machado 等的多项研究采用ELISA、DIF、qPCR 等多种技术从PV 患者体内及病损处检测出高滴度的HSV IgG 抗体及HSV DNA,证实PV 患者存在HSV 感染。
Ruocco等在一项包含13 例天疱疮患者的病例回顾性研究中发现在10 例天疱疮患者中HSV 感染可能诱发或加重了患者的病情。此外,数例病案报道提示在病损局部检测出HSV 感染的PV 患者中采用抗病毒治疗联合糖皮质激素能使患者病情得到明显的控制。
这些研究结果提示,HSV 感染可能与PV的发生发展关系密切,在HSV 感染的PV 患者中进行相应的抗病毒治疗有益于患者的预后。然而,也有部分研究认为HSV 感染只是天疱疮病程中的偶然因素,或是天疱疮免疫抑制治疗过程中的并发症,二者的关系仍需进一步探究。
1.2 肝炎病毒与PV
肝炎病毒感染已被证明与多种人类自身免疫性疾病,如自身免疫性肝炎、冷球蛋白血症等的发生发展相关。目前,少数研究提示了HBV、HCV 与天疱疮之间的可能联系。2005 年,Berkun 等报道了第1 例接种乙肝疫苗后出现的PV 病案,提示PV 的发生可能与HBV 存在关系。
Ujiie 等的研究发现有超过40%的大疱性疾病患者存在HBV 感染;Agmon-Levin 等发现14% 的PV 患者存在HCV 感染,而对照组仅为0.4%;Sagi 等的研究发现,在49 例大疱性疾病患者中,有35%、14%的患者分别存在HBV、HCV 感染,这些结果均提示HBV 及HCV 感染与天疱疮的发生可能存在关联。
另一项基于11 859 人的大规模研究发现在<40 岁及≥80岁的天疱疮患者中,天疱疮与HBV 感染的相关性更为密切。相对的,也有部分研究不支持上述观点,认为这些结果可能与研究地区的差异及研究对象数量的局限性相关。
1.3 其他病毒与PV
除HSV、HBV 及HCV 外,其他类型病毒与天疱疮的关系亦有所报道。Horiguchi、Murata 等研究团队报道了两例黏膜主导型PV 的患者,在其皮损的水疱中检测出了VZV 感染,且抗病毒治疗后皮损明显好转,提示VZV 感染可能是天疱疮病情进展的重要因素。有学者利用PCR 及DNA 序列分析等技术从PV 患者的病损样本中检测出了CMV、HHV-6、HHV-7、HHV-8 等疱疹病毒DNA 及相关的IgG 抗体,个别病案报道提示EBV 感染后导致PV 发生,从而提示这些病毒的感染也可能与PV 相关。
新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是近3 年来公认的全球公共卫生问题,其病原体SARS-CoV-2 已被证实可破坏人体多个系统的正常功能,导致多种疾病的发生或恶化。目前,已有数个病案报道提示感染SARS-CoV-2 或接种相关疫苗后发生PV,从而提示SARS-CoV-2 可能是触发PV的感染因素。
2.病毒感染导致PV 的可能机制
既往研究报道,既往身体健康者在病毒感染后可能出现天疱疮,同时,病毒感染也可能加重天疱疮患者原有的疾病病情,因此提示病毒感染可能是天疱疮的触发或促进因素,但具体机制不明。现有研究提示,病毒感染导致PV 发生的重要潜在机制包括分子拟态、免疫系统的过度激活、T 细胞亚群分化及功能的改变等。
分子拟态是指由于病毒携带的抗原与人体自身抗原在序列上存在一定的相似性,在病毒侵入人体后,特异性免疫细胞可能通过识别与其结构相似的宿主抗原,从而通过交叉反应导致人体异常的自身免疫反应,促进自身免疫性疾病的发生。
例如,HSV-1 KOS 株的衣壳蛋白的表位已被证明与角膜抗原具有相似性,从而可以诱导自身免疫性疱疹性角膜基质炎。EBV 感染可导致EBV 核抗原1的产生,该抗原与系统性红斑狼疮自身抗原,如SmB、SmD、Ro 等存在序列相似性,因此可通过交叉反应及后续的表位扩散过程诱导系统性红斑狼疮。
天疱疮也是自身免疫性疾病的一种,因此同样存在感染因素通过分子拟态诱导其发生的可能性。既往研究发现,昆虫叮咬可使宿主产生针对昆虫唾液蛋白的自身抗体,由于分子拟态,这些抗体可与Dsg-1 产生交叉反应,继而通过后续的表位扩散等过程导致地方性PF。
Dsg-1 是PV 的重要自身抗原之一,这一研究结果无疑提示了分子拟态可能通过Dsg-1 这一靶点在天疱疮的发生中发挥重要作用。目前,除Dsg-1 及Dsg-3 外,其他非Dsg 自身抗原,例如桥粒糖蛋白(desmocollin,Dsc)、乙酰胆碱受体(acetylcholine receptors,AChRs)等被认为同样参与了PV 的病理过程。
既往研究表明,HSV 糖蛋白D 与AChRs 的α 亚基具有序列相似性,因此HSV 感染可能存在通过分子拟态诱导免疫细胞攻击AChRs 这一PV 相关自身抗原,从而导致PV发生的可能性。免疫系统的过度激活则主要表现为细胞因子的异常分泌和抗原抗体免疫复合物(immune complexes, IC)的持续形成。
研究发现,HSV 感染可能通过诱导黏膜组织中的树突状细胞分泌IFN-γ、IL-4 等一系列细胞因子从而破坏自身耐受,诱导PV的发生。IC 的持续形成在PV 的长期病程中十分关键。Ahmed 等的研究发现,在28 例PV 患者中,分别有11%的血清样本和30%的水疱液样本检测出IC 水平升高,提示IC 可能与PV 发生有关。
Aoyama 等的研究进一步表明,与Dsg-3 相关的IC 的形成可削弱其黏附功能,从而可部分解释在外力摩擦条件下,PV 患者表观正常的黏膜或皮肤也可发生表皮剥脱或形成水疱(即尼氏征阳性)。
实际上,当病毒入侵宿主时,病毒抗原与自身抗体的相互作用也会导致IC 的产生。在通常情况下,宿主可通过自身免疫反应清除IC。然而长期反复的病毒感染可导致IC 的持续形成,因而自身免疫反应也将在机体中长期存在,这样持续性的自身免疫反应可能导致异常的特异性自身免疫,进而促进PV发生。
此外,由于T 细胞亚群在PV 病程中十分关键,因此仍需特别关注慢性病毒感染通过影响T 细胞亚群的分化及功能在PV 的发生中可能发挥的作用。以慢性HBV 感染为例,多项研究均观察到了慢性HBV 感染患者体内存在复杂的T 细胞亚群变化。例如,慢性HBV 感染患者的Th1 细胞中表达更高水平的程序性细胞死亡蛋白1(PD-1),而PD-1 可通过一系列级联反应进一步抑制Th1 细胞的效应功能并下调IL-2、IFN-γ 等Th1 相关细胞因子的水平,从而破坏其他T 细胞亚群的正常分化和功能。
此外,慢性HBV 感染还可通过Tim-3 在外周血单核细胞中的表达上调来诱导Th17 细胞产生更高水平的IL-17 等促炎细胞因子,从而增强其促炎功能。相应的,在多项PV 患者的相关研究中也观察到了类似的变化。例如,Tavakolpour 等的研究发现,PV 患者体内的IL-2 水平降低,提示可能存在与PV 发生有关的Th1 细胞功能障碍。
此外,研究者还观察到了PV 患者体内的Treg 细胞数量较健康对照组更少,其协调免疫微环境稳态的抑制功能也明显受损。潜在的机制可能是由于IL-2 的缺乏导致了Dsg-3 特异性Treg 细胞亚群的分化和功能受到影响,进而增加了免疫微环境的不稳定性,提高了PV 发生的风险。同时,也有研究发现,PV 患者血清中IL-17、IL-23 等Th17 炎性细胞因子的表达显著上调,表明Th17 细胞在PV 患者免疫微环境中的促炎功能增强,这可能通过IL-23 /IL-17 轴促进PV 的发展。
综上,现有研究提示病毒感染可能通过分子拟态、免疫系统的过度激活及影响T 细胞正常分化及功能等途径导致宿主自身免疫反应失调,从而诱导或参与PV 的发生。
3. 病毒感染相关PV 的治疗
在12 例既往报道与病毒感染有关的天疱疮病例中,共有7 例联合使用了阿昔洛韦或伐昔洛韦抗病毒药物,其中5 例认为与HSV 感染相关,2例与VZV 感染相关,其抗病毒治疗疗程为5~14 d,与相关病毒感染使用抗病毒药物的推荐使用疗程一致。预后信息显示,除1 例与HSV 病毒感染相关的PF 病例未提及患者的预后相关信息外,其余6 例患者预后均表现为显著改善或稳定(包括原有病损愈合、无新发病损或偶有新发病损且患者一般健康状况良好)。
且在此7 例联合抗病毒治疗的病例中,有2 例病例报道明确指出在未使用抗病毒治疗或中断抗病毒治疗时,患者天疱疮病情活跃或加重,启用或恢复抗病毒治疗后病情均得到有效控制。这些病例报道的治疗与预后特点提示,在确诊天疱疮病例合并病毒感染的情况下,联合使用抗病毒药物往往能获得更好的病情控制与预后,在常规糖皮质激素或免疫抑制剂治疗疗效不佳的情况下,联用抗病毒治疗可能有助于实现更好的病情控制。
病毒感染相关PV,包括可能由病毒感染诱发的PV 和合并病毒感染的PV,在临床治疗上存在一定的特点。研究认为,PV 患者皮肤黏膜的线状糜烂及出血结痂高度提示合并HSV 感染,这可能与PV病程的活动性及难治性密切相关。
多项研究均发现对于病损处检测出HSV DNA 的PV 患者采用抗病毒治疗不仅可促进陈旧性糜烂病损的愈合,还有助于PV 病情的长期稳定。因此,对于合并HSV 感染的PV 患者,糖皮质激素治疗联合抗病毒治疗往往比单一糖皮质激素治疗取得更好的疗效和预后。
对于HBV 感染相关PV,糖皮质激素仍然是这类患者治疗的首选药物。有报道提示对PV 患者糖皮质激素治疗过程中可能存在HBV 感染再激活的风险,这可能与HBV 在受感染细胞内形成的环状DNA 非常稳定且不易清除有关。
免疫抑制情况下HBV 的再激活会降低糖皮质激素治疗的效果,甚至有致死的风险,对PV 的预后及患者的远期生存产生不利影响。然而,长期使用(一般指超过一个月)≥20 mg 的高剂量糖皮质激素目前被认为具有较高的HBV 再激活的可能性,因此对于合并HBV 感染的PV 患者,接受糖皮质激素治疗的剂量及时间需格外慎重。
此外,B 细胞耗竭剂如利妥昔单抗已被越来越多地用于中重度PV 患者的治疗,但研究表明接受利妥昔单抗治疗的患者比对照组存在更高的HBV 再激活的风险,且即使是在停止免疫抑制治疗的12 个月后,这种可能性依然存在,这可能与停止免疫抑制治疗后机体免疫功能的恢复具有延迟性有关。
因此对于乙肝核心抗体(Anti-HBc)阳性的PV 患者,无论其乙肝表面抗原(HBsAg)是否为阳性,都需密切关注其HBV DNA滴度的变化,必要时可行预防性抗病毒治疗,且治疗时间应根据病毒感染的特点和对病毒活性的监测综合分析确定。
4.总结
病毒感染可能与PV 的发生密切相关,它可能通过分子拟态、IC 的形成及影响T 细胞亚群的分化及功能等途径诱导PV 发生。对于由病毒感染诱发或合并病毒感染的PV 患者,在常规糖皮质激素或免疫抑制剂治疗疗效不佳的情况下,必要时可考虑联用抗病毒治疗,且抗病毒治疗时间应根据病毒感染的特点和对病毒活性的监测综合分析确定。