由感染、外伤、肿瘤、先天性因素引起的骨缺损早期一直以自体骨移植或外来植体来修复，但自体骨移植因自体骨供区数量有限而无法广泛开展，而外来植体不可避免的会出现免疫排斥反应。随着干细胞研究的深入，骨髓间充质干细胞(BMMSCs)在自我更新能力及多向分化能力上表现出很强的潜能，尤其在成骨应用上独树一帜，因此在现阶段BMMSCs 移植被认为是一种有前途的骨缺损修复治疗方法。
BMMSCs 是骨髓中提取，具有多潜能性、自我更新、组织再生、群体异质性、可塑性、谱系启动等干细胞属性的多功能干细胞。BMMSCs 可以分化为间充质组织的谱系，包括骨骼(颌骨、长骨等)、软骨、脂肪、肌腱、肌肉和骨髓基质，经过培养从单个细胞变为集落，从而可以展现出其分化为多谱系的潜在能力，其成骨性也受到自身各种因素的调节。
而颌骨拥有独特的间充质干细胞，在相关实验中凸显出更强的成骨性，本综述将就颌骨间充质干细胞与其他部位来源的骨髓间充质干细胞成骨特点的对比、外物对成骨的影响以及成骨生物学表达能力等进行一综述，以期在为骨组织工程种子细胞筛选及获取提供理论基础。
1.不同部位来源骨髓间充质干细胞的成骨特点
Aghaloo 等通过建立大鼠下颌骨与长骨骨髓间充质干细胞(long bone mesenchymal stem cells，L BMSCs)分离培养方案，培养的下颌骨BMSC 表现出增强的碱性磷酸酶活性，矿化和成骨细胞基因表达。下颌骨骨髓间充质干细胞与长骨BMSC 相比，含有更多的矿化骨。该研究同时也表明颌骨骨髓间充质干细胞(jaw bone marrow mesenchymal stem cells， JBMMSCs)在体外和体内诱导骨形成的能力增加，骨质潜力增加，并且下颌骨相较于长骨有更高的成骨电位，JBMMSCs 成骨潜力优于长骨。
也有研究发现下调酪蛋白激酶2 相互作用蛋白1(casein kinase 2-interaction protein-1，CKIP-1)基因可提高成骨分化能力，提出CKIP-1的沉默促进了实验小鼠的成骨，并通过上调丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路增加了BMSC 的分化。
Huang 等通过研究野生大鼠(WT)与CKIP-1敲除小鼠(KO)发现，与WT 相比，在CKIP-1 KO 中观察到增强的异位骨形成，由此得出结论与BMMSCs 相比，JBMMSCs在促进成骨方面可能对CKIP-1 具有更高的敏感性；因此，JBMMSCs 可作为颌面成骨有效的干细胞来源。
Zhou 等通过大鼠实验发现BMSC 有很强的体外成骨和血管生成潜力以及体内骨修复能力，细胞培养一段时间后，颌骨(M-BMSCs)组和股骨(F-BMSCs)组的成骨相关基因碱性磷酸酶活性(alkaline phosphatase，ALP)和骨钙素(osteocalcin，OCN)及血管生成相关基因血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达明显增高，而M-BMSCs组在各个时间点ALP 和VEGF 表达水平均高于F-BMSCs组；同一条件下，MBMSCs比F-BMSCs具有更好的成骨能力和更高的血管生成因子分泌水平。
Matsubara 等细胞实验发现J BMSCs与骸骨BMSC所表达的骨桥蛋白(osteopontin，OPN)、OCN、骨唾液蛋白(bonesialoprotein，BSP)和ALP mRNA 水平基本相似，得出这两种细胞体外成骨并无明显差异，体外成骨虽与其他研究结果有差异，但其也明确表明长骨BMSC 成软骨及成脂肪较强，这样更有利于JBMMSC 在成骨不全或长骨缺损患者的骨形成。
Park 等使用兔模型分别比较了来自颌骨、长骨骨髓和骨膜的干细胞扩增能力和成骨性，来自颌骨骨髓干细胞成骨潜力优于长骨，颌骨骨膜干细胞在4 组中显示出最高的成骨特性。Bugueo 等测试颌骨和长骨BMSCs是否具有不同的体外和体内多谱系分化能力，发现犬下颌骨(M-BMSCs)和股骨(FBMSCs)中分离出原发的BMSCs对成骨蛋白诱导均显示出强烈的免疫反应性，表明来自两个骨骼部位的BMSCs具有强烈的成骨反应性；M-BMSCs比F-BMSCs中ALP、BSP 和OCN 的产生量比更高。
袁林等分别提取人长骨及颌骨骨髓分离并培养出间充质干细胞，通过染色发现JBMMSCs 成骨分化能力较BMMSCs 强，同时将两者在基因蛋白质水平相比较， JBMMSCs 的Runt 相关转录因子2(Runt-related transcription factor 2，Runx2)、I 型胶原蛋白(collagen type I protein，COL-1)及OCN 均具有较高的表达。
对两种不同来源骨髓间充质干细胞进行成骨诱导，两组均形成矿化结节，对比发现JBMMSCs 组的ALP 活性高于BMMSCs 组。由此，颌骨来源骨髓间充质干细胞成骨潜力优于长骨。Zhang 等进行了用于骨组织工程的多源人间充质干细胞的比较研究，发现口腔来源的间充质干细胞增殖速度显著快于BMMSCs，凋亡率低于BMMSCs，与BMMSCs 的ALP 活性并无明显差异。表明口腔来源的间充质干细胞可能是骨组织工程中BMMSCs 的良好潜在替代品。
Lee 等发现JBMMSCs 表现出与股骨(F-BMSCs)相当的增殖和矿化潜力以及体内骨形成。两种BMSC 都形成了用于成骨分化的粗矿物结节，但JBMMSCs产生的菌落数量及其增殖速度明显高于F-BMSCs，表明与股骨相比，下颌骨可能含有更可靠和一致的间充质干细胞来源。但美中不足的是与长骨相比，颌骨来源的间充质干细胞数量比较有限，并且尚未研究其在长骨中再生潜力及临床应用。
Lloyd 等通过大鼠研究发现下颌BMSCs的增殖速度始终快于胫骨BMSCs，对于所有试验和所有时间点，无论是否存在成纤维细胞生长因子-2 (fibroblast growth factor 2，FGF-2)下颌BMSCs碱性磷酸酶活性显著高于胫骨起源，JBMMSCs 增殖和成骨分化潜力显著强于胫骨BMMSCs。
Akintoye 等提出与髂嵴细胞相比， JBMMSCs 增殖更快，衰老延迟，ALP 表达水平更高，体外钙积累更多。JBMMSCs 在诱导培养中可形成更多的骨组织，而髂嵴BMSCs则可形成更致密的骨组织。两种不同来源的间充质干细胞各有其优势。
JBMMSCs 在成骨方面的巨大潜力，在临床应用上来看矿化和部分或完全矿化的骨基质将会是陶瓷支架的一种有前途的替代品，而移植入间充质干细胞骨基质表达出更高的成骨标志物。在小鼠实验中应用明确发现骨髓来源的间充质干细胞对受损大鼠下颌骨有强大的再生作用，在显微镜下发现BMMSCs 使小鼠骨组织密度增强。
骨髓基质细胞(骨髓来源的多能间充质基质细胞)在肺泡骨组织工程中的应用也越来越广泛。JBMMSCs 在治疗颞上颌骨关节炎、颌骨缺损或其它部位骨缺损都将展示出巨大作用。
2. 颌骨与其他部位来源骨髓间充质干细胞成骨之间的相互作用
颌骨与长骨来源骨髓间充质干细胞在成骨方面有较明显差异，两者之间在一定程度又有相互促进的作用。
Li 等在JBMMSCs 与LBMSC 共培养模型中发现JBMMSCs 增加了LBMSC的ALP 活性和成骨基因表达。并通过透射电镜和纳米颗粒跟踪分析验证了BMMSCs 培养上清液中存在外泌体。JBMMSCs 分泌的外泌体增强了LBMSC 体外ALP 活性、茜素红染色、成骨基因表达和体内新骨形成。证明了外泌体在JBMMSCs 和LBMSC 之间的相互作用中发挥作用，从而增强LBMSC 的成骨能力和骨形成。
Liu 等通过给大型动物全身性注射BMSC，与对照组相比，新形成骨体及矿物质含量均有所增加。将同种异体LBMSC 骨内注射到长骨髓腔中能够回归于颅面骨，从而达到修复作用，因此LBMSC 全身注射可修复下颌缺损以增强新骨形成，两者相辅相成。
3.外物对各种来源骨髓间充质干细成骨分化的影响
3.1 双膦酸盐
Stefanik 等建立多名正常健康志愿者的下颌骨和髂嵴BMSCs，并用帕米膦酸盐进行测试，评估并比较了下颌骨(口面部骨)和髂嵴(轴向骨)BMSC 与帕米膦酸的骨骼部位特异性成骨反应。研究结果发现JBMMSCs 比髂嵴BMSC 更易对帕米膦酸盐敏感，这是基于细胞存活率降低、碱性磷酸酶产生降低和体内骨再生结构较少所得出的结论。
随着用药浓度及时间增加可导致双膦酸盐相关性颌骨坏死，而将帕米膦酸盐处理的细胞引入正常生长培养基后，下颌骨BMSC 通过产生相较于髂嵴BMSC 更高水平的碱性磷酸酶而从帕米膦甲酸盐的作用中更快恢复。这也可体现出下颌骨BMSC 高成骨潜能。但该研究样本量较少，双膦酸盐干预时间过短，其结果代表性说服力较一般。
Park 等研究兔模型双膦酸盐对来自颌骨和长骨干细胞的影响，发现颌骨骨膜干细胞在等量双膦酸盐影响下增殖率最快，颌骨骨髓、长骨骨膜和长骨骨髓干细胞增殖率并无明显不同，可能由于测试浓度较低且双膦酸盐影响时间较短，但能明显看出骨膜来源的干细胞增殖率大于骨髓来源。
3.2 雌激素
Liu 等通过大鼠卵巢切除术(ovariectomy，OVX)与对照组对比，并对各组颌骨与股骨BMSCs进行测定，发现OVX 降低了股骨骨量和质量(矿物质含量，形态和能量耗散)，而下颌骨的骨量和质量没有受到影响。细胞测定表明，下颌骨BMSCs比股骨BMSCs表现出更强的分化能力。在人体中雌激素对股骨BMSCs有较大影响，而对下颌骨BMSCs影响不明显。
4.颌骨与长骨间充质干细胞成骨相关生物学特性的表达
4.1 RUNX2
RUNX2 被认为是参与成骨细胞表型诱导的中心基因，可能有利于诱导骨组织再生，RUNX2 表达加速了关键节段股骨缺损的骨形成。目前有大量研究通过调节RUNX2 来影响细胞的成骨分化。经研究Runx2 基因过表达，从而上调了Runx2、成骨相关转录因子抗体(Osterix，OSX)、ALP、BSP、OPN 和OCN的蛋白表达水平。
有学者通过兔下颌牵张成骨模型发现Runx2 修饰的MSCs 对骨形成和骨矿化有较大影响，结果表明BMSCs移植可促进牵张期的骨形成，且Runx2 基因修饰的BMSCs的增强效果更显著。
4.2 OSX
OSX 是一种含有锌指的转录因子，OSX 调节相关成骨细胞基因OCN、OPN、COL-1 和BSP 的表达。Pravitharangul 等通过3 组对比实验发现OSX 转染BMMSC 牵张成骨过程中新形成的骨比单纯注射BMMSC 更多，矿化更强。OSX 过表达可以促进骨再生；因此，OSX 转染的BMSCs在骨再生和创伤修复方面可能提供相当好的基因治疗方法。
4.3 骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)
BMPs 属于转化生长因子A 超家族。Castro-Govea 等在间充质干细胞改善下颌骨手术模型中发现BMP-2 转导的BMSC比成骨培养基中及未转导的BMSC I 型胶原分泌更快、更多，产生骨钙素也更多，BMP-2、7 等骨形态发生蛋白更有利于骨再生。有学者同样将BMP-2 基因转染BMSC，发现BMP-2 基因转染BMSCs化合物移植可有效促进下颌牵张成骨(distraction osteogenesis，DO)骨再生。
Long 等为研究重组人骨形态发生蛋白2(recombinant human bone morphogenetic protein 2， rhBMP-2)的作用发现，使用rhBMP-2 修饰的BMSCs基因治疗促进下颌骨新骨形成，并有效补偿了牵张的有害影响。还有研究人员发现2个神经嵴相关基因BMP-4 和巢蛋白(Nestin)(神经干细胞的特征性标志物)在JBMMSCs 中的表达明显高于胫骨BMSC。
4.4 VEGF-A
组织和成骨与血管生成有很重要的关系，VEGF-A 是VEGF家族的成员，在血管生成中具有主要作用。VEGF-A 能够诱导内皮细胞的迁移和增殖，并间接刺激成骨生成，通过旁分泌信号传导调节成骨生长因子的分泌。有学者通过实验发现成骨细胞及其前体在大鼠胚胎上颌肺泡突膜内骨化过程中表现出VEGF-A 细胞内表达，该因子在成骨细胞分化中起着至关重要的作用。
此外，位于血管周围的VEGF-A 阳性细胞加强了血管生成-成骨耦合，同时有强烈的OSX 免疫表达和Runx2 免疫阳性。由此可知VEGF-A 在成骨细胞成骨过程中具有重要作用。
4.5 ALP
细胞外矿化基质是脊椎动物骨骼系统的特殊特征。ALP 在矿化组织的细胞中高度表达，在硬组织的形成中起着关键作用。矿化组织缺少可能导致骨密度降低，产生一些病理性改变，ALP是钙化机制中最早发挥作用的基因之一，其启动了钙沉淀。
4.6 BSP
BSP 是矿化组织细胞外基质中的阴离子磷蛋白，是生物矿化和成骨细胞发育的促进剂。BSP 是一种重要的多方面作用蛋白质，可调节软骨细胞增殖和凋亡，以及在软骨内骨发育过程中从软骨到骨骼的过渡；从而导致骨矿化受损。
4.7 OCN
OCN 在成骨细胞中特异性表达，是骨骼中最丰富的非胶原蛋白。骨骼强度由骨骼密度和质量决定。而OCN 通过将生物磷灰石(Bioapatite，Bap)平行于胶原纤维来调节骨骼质量。在临床上，血清OCN 是骨形成的标志物。研究认为OCN 是一种成骨细胞衍生的内分泌激素，可以调节多个靶器官，影响能量稳态与矿物代谢。
Nakase 等采用原位杂交法研究了3 种非胶原基质蛋白成员在体内成骨发育和成软骨发育中表达的异质性。结果表明，体内骨骼发育中的成骨分化特征在于编码骨连接素(osteonectin，OSN)、OPN 和OCN 这3 种蛋白基因的顺序表达，并表明这些基因与细胞外基质矿化有着明显的相关性。
5.总结与展望
骨髓间充质干细胞在长骨提取会带来较大创伤，并且用时较长，术后感染风险较大，可能为患者带来较大痛苦与不适。而颌骨骨髓间充质干细胞提取产生的创伤较小，有较好的采集路径，术后并发症较少。与长骨来源BMMSCs 相比， JBMMSCs 有更高的ALP 活性和矿化能力，同时有更高的成骨电位；不仅如此，大量文献表明其增殖、抗凋亡能力以及成骨相关蛋白和因子的表达能力也优于长骨来源BMMSCs。
由此，JBMMSCs 的成骨潜力不容小觑，其可做为颅面骨或其它部位骨骼缺损的新型种子干细胞。之前干细胞研究重点在长骨(胫骨、股骨)和躯干骨(骸骨、髂嵴)，颌骨间充质干细胞报道较少，该两种不同来源干细胞的研究局限于体外细胞实验，临床试验或临床干预较少，且研究时间和随访时间较短。体外JBMMSCs 虽有很好的成骨潜力，但并未真正明确在临床上是否有不同表现。
近些年对JBMMSCs 在体内成骨的机制及相关因素研究较少，研究重点可适当从长骨BMMSCs 及相对热门的牙髓干细胞转移至JBMMSCs，开展JBMMSCs 临床及动物实验成骨研究，丰富骨组织工程与骨缺损及骨再生工程研究。
