人乳头瘤病毒(human papilloma viruses，HPV)是主要感染人黏膜和上皮的双链DNA 病毒，可引起上皮增生、良性病变以及恶性肿瘤。宫颈癌是中国女性常见的恶性肿瘤，超过99%的病例都与高危型HPV 的持续感染有关。
随着知识的普及，中国女性对HPV 相关宫颈癌的认知度逐渐提高，能较好地接受HPV 疫苗在宫颈癌预防中的价值。口腔黏膜易成为HPV 的储存库，进而导致HPV 相关口腔疾病的发生。然而，国人对口腔HPV 感染相关知识的认知明显不足。本文对口腔HPV 感染的研究现状进行综述，以期为未来我国开展口腔HPV 感染的预防和早期筛查提供参考。
1. HPV 的结构和分型
HPV 是一种小的无包膜病毒，直径约55 nm，其双链环状基因组构成病毒的上游调控区和开放阅读框，分别翻译早期调控蛋白(E1-E7)、晚期结构蛋白(L1-L2)和长控制区。早期调控蛋白在细胞复制、转化和转录中起关键作用，结构蛋白是病毒组装所必需的，而长控制区负责病毒的DNA 复制和转录调控。
根据HPV 中E6、E7 和L1 基因的同源性可对病毒进行分型。目前已从临床样本中分离出超过200 种HPV 基因型，这些基因型分属α，β，γ，μ 和ν五个病毒属。α 病毒属的黏膜趋向性高，HPV 相关口腔疾病多是此类病毒感染所致；而β，γ，μ 和ν 病毒属的皮肤趋向性较强，常造成寻常疣等皮肤疾病。
此外根据致癌风险可将HPV 划分为低危型和高危型两类：低危型HPV 可导致鳞状细胞乳头状瘤(squamous cell papilloma，SP)和局灶性上皮增生(focal epithelial hyperplasia，FEH)等口腔黏膜良性疾病；而高危型HPV 的持续感染是头颈部鳞状细胞癌( head and neck squamous cell carcinomas，HNSCCs)的重要病因。
2. 口腔HPV 感染的临床表现和流行病学现状
口腔HPV 感染通常为亚临床感染且具有自限性，患者一般无任何临床症状或不适。2018 年Tam 等发表的Meta 分析表明，在全球范围内，健康人群口腔HPV 的感染率为7.7%，其中高危型HPV 的感染率为3.5%。亚组分析发现，高风险人群(如性工作者、性病门诊就诊的患者和男男性行为者)的HPV 感染率(13.1%)显著高于低风险人群(6.0%)。
此外，不同地理位置人群的口腔HPV 感染率亦存在一定的差异，南美洲最高(12.4%)，而亚洲最低(2.6%)。在我国，缺乏针对此主题的大样本、跨地域研究。一项基于农村人群的调查数据显示，在2 228 个男性参与者中，HPV 的阳性率为6.7%。
除亚临床感染外，HPV 也可能与口腔黏膜良性疾病的发生和发展有关。根据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)的定义，HPV 相关口腔黏膜良性疾病包括SP、FEH、寻常疣(verruca vulgaris，VV)和尖锐湿疣(condyloma acuminatum，CA)，这类疾病在人群中的总发病率约为3%。
掌握疾病的临床表现将有助于疾病的诊断和规范治疗，现分别予以概述。
①SP 是最常见的HPV 相关口腔黏膜良性疾病，多见于男性，主要累及腭部或舌体。肿物多与HPV6 和HPV11 感染有关，典型临床表现为直径<0.5 cm 的外生性肿物，外观呈菜花状或指状突起，颜色白色、粉红色或红色，通常有蒂与基底连接。口腔SP 以单发为主，但也偶有多发病例出现。
②FEH 主要由HPV 13 和HPV 32 感染引起，多见于唇、颊和舌体，临床表现为多个界限清楚、与黏膜颜色相同的丘疹或结节，大小从1 mm 到1 cm 不等，病变之间可能出现融合。
③ VV 与HPV 2、HPV4、HPV40 和HPV57 感染有关，最常发生于皮肤表面，而在口腔内相对少见。唇和腭部是口腔内最常见的易感部位，肿物呈疣状、无蒂、白色或粉红色、直径一般不超1 cm。
④CA 属于性传播疾病，主要引起生殖器病变而较少发生在口腔，多数病变可检出HPV6 和HPV11 感染。口腔CA 以多灶性为主，表现为无蒂的菜花状或桑葚状肿物，颜色从白色到粉红色不等。
HPV 相关口腔黏膜良性疾病极少恶变，根据病史、临床表现和组织病理学结果可以很好地区分4 种疾病。在治疗方面，口腔FEH在多数情况下会自行消退，故一般无需治疗。对于SP、VV 和CA，手术切除是最常用的治疗方法，术后的复发率较低。
同时，二氧化碳激光、电刀切除、冷冻疗法和药物治疗等也在临床中得以应用并取得了一定的治疗效果。口腔潜在恶性疾病(oral potentially malignant disorders，OPMD)指具有口腔恶性肿瘤潜在转化风险的一组黏膜疾病的总称。
2021 年的一项研究发现，2 677 例OPMD 患者的HPV 检出率为22.5%，OPMD 患者的HPV 检出率可达健康人群的2 倍以上；白斑、扁平苔藓、口腔黏膜下纤维性变、增生性疣状白斑和病因不明的OPMD，HPV 的感染率分别为20.2%、23.0%、28.6%、24.7%和25.4%。
对于口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)， 全球范围内患者的HPV 总检出率为21.92%，我国的检出率为10.4% ~24.29%。在OPMD 和OSCC 患者中，最常检出的HPV 分型均是HPV 16，其次是HPV 18[。HPV 在OSCC 中的作用正受到越来越多学者的关注，例如Christianto等在其文章中指出，口腔HPV 感染可作为OSCC的不良预后因素；最近亦有文献表明，口腔HPV 感染者罹患OSCC 的风险更高。
3.口腔HPV 感染的传播途径
口腔HPV 的传播途径还不明确。对潜在传播途径进行总结，能够为口腔HPV 感染的研究工作指明方向，改进疾病的预防和筛查策略，最终降低疾病的发病率。
3.1 垂直传播
垂直传播是婴幼儿和儿童口腔HPV 感染的潜在传播途径之一。Tumban 发现宫颈HPV 阳性母亲娩出的新生儿，其口腔HPV 的检出率约为32%。母亲可以通过受感染的产道或胎盘将HPV 传染给后代，且剖腹产也不能保护新生儿免受HPV 感染。复发性呼吸道乳头状瘤病是一种罕见的，主要由HPV6 和11 导致的儿童呼吸道疾病，母亲围产期感染尖锐湿疣病会增加其后代罹患该疾病的风险；同时， 儿童扁桃体组织中也可检测出HPV。
3.2 水平传播
性传播是HPV 最常见的水平传播方式，美国疾病控制和预防中心坦言性行为活跃的人一生中至少感染过一次HPV。在多种性行为中，口交被认为是口腔HPV 感染的主要传播方式，而张口接吻时伴侣间的唾液接触也可能引起口腔HPV 感染。
截至目前，很难区分哪种性行为直接导致口腔HPV感染。国外的研究发现，无保护措施的口腔性行为以及初次口交年龄是口腔HPV 持续感染的显著因素；此外，口交伴侣的数量、婚外性行为以及一年中口腔性生活次数已成为HPV 相关口咽癌的独立危险因素。然而针对中国人群的几项研究发现，口交不会增加口腔HPV 的感染风险。不同种群间HPV 易感性的差异、中国相对保守的性观念可能是造成结论差异较大的原因。
3.3 其他途径
中年女性手指甲可检出HPV，这提示病毒可能以手为中间媒介发生自身接种传播；共享口腔用具(如牙刷和口红等)也存在发生口腔HPV 感染的可能。
3.4 口腔和宫颈HPV 感染相关性的研究进展
探究口腔-宫颈HPV 感染的相关性是研究病毒传播方式的重要手段，近年来已有不少研究聚焦这一科学问题。Kiwerska 等发现，患有HPV 阳性宫颈疾病的女性，自身及性伴口腔HPV 的检出率分别为20%和28%。Jordan 等发表的一篇系统性回顾类文章指出，宫颈HPV 阳性妇女，其口腔HPV 感染的检出率约为16%，基因型一致率达41%，此口腔HPV 感染数据明显高于Tam 等报道的正常女性口腔HPV 感染率(5.5%)。上述研究表明，口腔HPV 感染与宫颈HPV 感染存在相关性。
然而，另外一些学者认为口腔HPV 感染独立于宫颈HPV 感染。例如，宫颈HPV 感染的希腊女性中，口腔HPV 感染的检出率较低(2.5%)；西班牙50名患有HPV 相关宫颈上皮内瘤变的性活跃妇女中，7 名(14%)检出口腔HPV 感染，基因型一致率仅为4.5%。
笔者认为造成口腔-宫颈HPV 感染相关文章结论差异大的因素可能有以下几点：①唾液的持续冲刷作用使口腔HPV 的检出率较其他部位低；②HPV 更倾向定居在口咽部，取自口腔的样本可能会影响HPV 检测的准确性；③目前缺乏规范的口腔HPV 检测标准，不同检测方法敏感性差异大；④部分研究只检测HPV 的特定基因型，导致其他基因型漏检；⑤口腔-宫颈HPV 的一致性也受到受检者年龄、种族、吸烟史和性生活方式等因素的限制。
4.感染和致病机制
从感染角度来说，HPV 易通过黏膜或皮肤表面的微小创口感染上皮的基底层细胞。起初病毒颗粒通过内吞作用进入宿主细胞，随后病毒基因组在衣壳蛋白L2 的作用下转运进入细胞核，这为HPV 建立活跃的生命周期提供了重要保障。HPV 的生命周期主要分为3 个阶段：
①初始扩增阶段：宿主细胞表达E1 和E2 早期调控蛋白，病毒基因组在细胞核中以附加体(episome)的形式进行稳定扩增，此时病毒的拷贝数较低。
②维持阶段：在E2 蛋白的调控下，病毒基因组连入宿主细胞的染色体，病毒DNA 与宿主染色体均在细胞周期的S 期进行复制。此阶段的作用是保证病毒基因组能够通过有丝分裂存在于子细胞的染色体中。
③扩增阶段：随着基底层细胞开始向上皮角质细胞分化，病毒拷贝数可上调至每细胞数千拷贝，HPV DNA 表达衣壳蛋白L1 和L2 等晚期蛋白，病毒基因组被组装为成熟的病毒颗粒。
待细胞自表皮脱落，大量病毒颗粒释放进入环境并伺机感染新的宿主。在致病机制方面，HPV 的致瘤能力与HPVE6和E7 蛋白的生物学活性密切相关。当正常细胞处于DNA 损伤等应激状态时，抑癌蛋白P53 可以通过启动凋亡和衰老程序来限制肿瘤的进展。
HPV感染细胞后，低危型和高危型HPV E6 蛋白均能与P53 蛋白结合，然而只有高危型E6 蛋白可以在E6相关蛋白(E6 associated protein，E6AP)的介导下与P53 蛋白组合形成E6-E6AP-P53 复合体，复合体可以将E6AP 连接酶的活性导向P53 并通过泛素-蛋白酶体系统来促进P53 蛋白降解。
与E6 蛋白类似，低危型和高危型HPV-E7 蛋白也都可以与抑癌蛋白pRb 发生相互作用，但是高危HPV-E7 与pRb的亲和力要明显高于低危HPV-E7。研究表明，高危HPV-E7 具有的高亲和力是病毒阻断pRb-E2F(transcription factor 1，细胞周期相关转录因子1)途径并进一步诱发细胞周期检查点失调所必需的。
除上述致病机制外，高危型HPV-E6 和E7蛋白还可以抑制宿主表达TLR9、CXCL14 等免疫相关细胞因子，阻断cGAS-STING、模式识别受体、Ⅰ型干扰素和核因子κB 等信号通路传导，从而在受感染的细胞周围形成有利于病毒持续复制的免疫抑制微环境。因此，高危型HPV 感染能够扰乱细胞周期自检，增加基因组的不稳定性，增加人体发生病毒持续感染甚至上皮细胞恶性转化的风险；与高危型HPV 不同，低危型HPV 的致病性较弱，故一般与口腔黏膜良性病变有关。
5.疫苗对口腔HPV 感染的保护作用
参照宫颈癌的一级预防，HPV 相关口腔疾病也应进行病因预防。接种HPV 疫苗，性交时使用避孕套以及定期消毒个人用品都是降低口腔HPV 感染流行率的良策。近十年来HPV 疫苗，尤其是二价疫苗在降低口腔HPV 感染方面取得了较好的效果。2013 年，Herrero 等首次研究了HPV 疫苗在预防口腔HPV 感染方面的效果，疫苗接种后4年，受试人群口腔HPV16 和18 的检出率明显降低。
Lehtinen 等发现，二价疫苗预防口咽部HPV16、18，HPV31、45 以及HPV31、33、45 感染的6 年有效率分别为82.4%、75.3%和69.9%。2020 年美国食品药品监督管理局批准使用HPV 疫苗预防HPV 相关口咽和其他HNSCCs，突显疫苗在预防口腔HPV感染方面的积极作用。
世界卫生组织推荐的HPV 疫苗目标人群是9~14 岁的女孩，她们应在开始性生活前完成两剂接种；而年龄≥15 岁的女孩应接种三剂疫苗。疫苗对无HPV 感染史的年轻女性具有较高的保护效力，但对感染过HPV 或年龄>26 岁的女性保护效力明显降低。我国于2016 年首次引入HPV 疫苗，目前仅对女性开放预约且采取自费自愿接种的原则。最近的一项面向中国西部和北部女大学生的调查研究发现，六成以上参与者对HPV 相关知识了解不足且仅有2.2%的女学生接种过HPV 疫苗。
缺乏获取知识的途径以及对疫苗认知不足阻碍了HPV疫苗的普及，对疫苗不良反应和高昂费用的担忧也影响了女性的接种意愿。对于男性，一项基于中国人群的系统性回顾和Meta 分析发现中国异性恋男性HPV 的感染率为14.5%；而同性恋男性作为HPV 感染的高危人群，其HPV 患病率更是高达异性恋男性的9 倍。
男性感染HPV 不仅会增加自身患HPV 相关疾病的风险，还会将病毒传播给伴侣，进一步促进HPV 的流行。目前仅有少数国家和地区开展针对男性的HPV 疫苗接种计划，相信随着疫苗知识的普及以及相关产品的完善，男性接种HPV 疫苗会在未来成为一种趋势。
6.口腔HPV 早期筛查
未来，对HPV 相关口腔疾病应重点完成两个筛查目标：确定高危人群和制定行之有效的筛查模式。Wierzbicka 等指出，艾滋病毒携带者、有多名性伴侣或高危性行为的男性、吸烟者、年龄>40 岁者以及未接种HPV 疫苗者是早期筛查的重点人群，应在该人群中开展健康宣教及定期筛查工作。
对HPV 相关口腔疾病，特别是恶性肿瘤进行早期筛查，实现疾病的早发现、早诊断和早治疗意义重大。鉴于口腔HPV 的DNA 检测敏感性偏低并且口腔HPV 感染人群中很少筛查出癌前病变或恶性肿瘤，目前不推荐将口腔HPV DNA 检测作为HPV 相关HNSCCs 的早期筛查手段。
对于早期诊断，原位杂交法在所有检测手段中特异性最好，但敏感性偏低；P16 免疫组织化学法联合HPV 聚合酶链式反应法是最合适的诊断模式，检测敏感性高。
7.展望
已有证据表明HPV 疫苗对预防口腔HPV 感染有效，能够降低HPV 阳性HNSCCs 的发病率，但未来仍需要更多的研究来评估当前或候选疫苗的长期有效性。与此同时，受疫苗引入时间较晚、国人知识普及率低和费用高昂等因素的制约，国人HPV 疫苗接种率较低，提高疫苗接种率势在必行。
鉴于正常口腔黏膜中亦能检出HPV，然而部分口腔HPV 感染人群并未表现出相关症状这一临床特点，对此类人群进行口腔HPV 的早期筛查应引起重视。在早期筛查的模式下，对筛查出口腔HPV 感染的人群应加强卫生宣教，强调定期随访；对HPV 相关口腔疾病要做到早期诊断和早期规范治疗，改善HPV 相关口腔肿瘤的预后。
通过自媒体、科普读物以及卫生从业人员(如口腔科和妇产科医师)向国人普及知识，开展更多大样本长周期的前瞻性研究，资助HPV 疫苗和筛查试剂的研发，将疫苗纳入医疗保险以及开展国家层面的口腔HPV 早期筛查，这些都是今后需要关注和努力的方向。
