骨性III类错牙合畸形指下颌骨相对于上颌骨的位置靠前，包括上颌发育不足或下颌发育过度或二者兼有。该疾病涉及骨骼、肌肉、牙齿间的功能不调，主要临床表现为前牙对刃，反牙合，磨牙近中关系、侧貌呈凹面型，颏部前突等。骨性III类错牙合患病率在地区和人种群体之间存在显著差异，欧洲人群估计为4.9%，中东4.0%～7.1%，日本2.3%～14%，中国15.69%。该疾患不仅会影响颌骨的发育，导致咀嚼，发音功能障碍及颞下颌关节疾患，甚至影响患者面部美观和心理健康，严重者只能通过正颌手术改善面型。骨性III类错牙合可以分为综合征和非综合征形式。
前者包括唐氏综合征(Down syndrome)、努南综合征(Noonan syndrome)、毛发-牙-骨综合征(Tricho-dento-osseous syndrome)和Saethre-Chotzen综合征(Saethre-Chotzen syndrome)等，而大多数骨性III错牙合属于后者。由于不同表型的骨性III类错牙合所涉及的病因机制也有所不同。因此，本文探讨的是下颌前突为表现的非综合征型骨性III类错牙合。
1. 病因研究
骨性下颌前突的病因复杂，可能涉及遗传、环境、表观遗传等多种因素。研究指出骨性下颌前突多出现在双胞胎中，并存在家族聚集性。由此可见，遗传因素在其病因中扮演了重要角色。此外，先天性解剖缺陷、外伤，不良口腔习惯、扁桃体肥大以及自身代谢水平、营养、内分泌因素也在骨性下颌前突的发生中起了重要作用。
还有，DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA(如MicroRNA)等表观遗传因素通过调节基因表达而不改变基础的DNA序列。如KAT6B作为KAT6的同源赖氨酸乙酰转移酶，通过修饰组蛋白赖氨酸残基来调节染色体结构。Desh等发现KAT6B的表达与49名患者中的下颌前突呈正相关。这也为骨性下颌前突的病因学研究提供了新方向。
2. 可能的遗传模式、易感染色体区域以及候选基因
作为一种复杂的疾病，骨性下颌前突的遗传模式在遗传水平上可分为多基因遗传和单基因遗传。此外，从孟德尔遗传模式的角度来看，单基因疾病还可分为常染色体显性遗传、隐形遗传和X连锁形式。也有研究表明增加X染色体的数量会导致上颌或下颌过度发育，特别是下颌。
多基因遗传是指一个表型特征由多个易感基因所决定，这些基因可能相互作用，其表达可能受环境因素的影响。早在1970年，Litton等分析了51个受影响家庭的谱系，发现骨性下颌前突可能具有多基因起源及表达阈值，其遗传模式因人群甚至家庭而异。2013年，学者发现骨性下颌前突患者的遗传易感性可能是由于多种不同基因的累积效应与环境因素的影响导致。
此外，单个基因的变异可能足以在一定程度上引起疾病。Wolff等研究了13个欧洲贵族下颌前突家系后得出，下颌前突表型由单基因控制，为不完全外显的常染色体显性遗传。El-Gheriani等对利比亚37名下颌前突患者及家属的研究以及Cruz等对55个巴西下颌前突家系的研究也得出了类似结论。认为下颌前突遵循单基因遗传模式且符合孟德尔遗传规律，其外显率受到环境因素的影响。
近年来的家族连锁分析和关联研究指出了骨性下颌前突相关的染色体位点及候选基因。到目前为止，连锁分析显示1p22.1、1p22.3、1p32.2、1p36、3q26.2、4p16.1、6q25、11q22、12pter-p12.3、12q13.13、12q23、12q24.11、14q24.3-31.2和19p13.2等基因座与骨性下颌前突相关。候选基因中出现以下基因：GHR、MYO1H、EPB41、MATN1、COL2A1、COL1A1、FGFR2、FGF7、FGF10、FGF23、SNAI3、FBN3、DUSP6、ARHGAP21、ADAMTS1、BMP3、TBX5、ALPL、HSPG2、EVC、EVC2、HoxC基因簇、胰岛素样生长因子1、PLXNA2、SSX2IP、TGFB3、LTBP2、MMP13/CLG3、KRT7和FBN3。除此之外，MYH1、MYH2、MYH3、MYH7、MYH8、FOXO3、NFATC1、PTGS2、KAT6B、HDAC4和RUNX2的表达被怀疑与下颌前突表型背后的表观遗传调控有关。
3. 生长激素受体基因(growth hormone recepter gene， GHR)与骨性下颌前突的相关性
国内外研究指出，GHR基因的多态性与下颌骨的生长发育密切关联。生长激素(GH)是脑垂体前叶嗜酸性细胞产生的肽激素，在调节颅面复合体的生长和发育中起主要作用。GH必须与其特定的受体结合才能发挥生物学效应。GHR是含620个氨基酸的跨膜糖蛋白，是GH的跨膜受体，属于I型细胞因子受体家族。
GHR一般存在于下颌骨髁突等次生软骨分布的部位，与GH结合导致受体二聚，通过调节IGF1的功能影响肌肉和骨骼的生长。GHR基因由染色体5p13.1p12上的一个基因编码，长约87 kb，由10个外显子组成，其中9个外显基因正在编码。外显子2编码信号肽，外显子3～7编码细胞外结构域，外显子8编码跨膜结构域，第9外显子和第10外显子的一部分编码细胞内结构域。而一旦GHR基因发生突变，可能引起GHR功能障碍并破坏正常信号传导，影响下颌骨髁突的生长发育，从而增加下颌前突的易感性。
4. GHR基因与骨性下颌前突相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms， SNPs)研究
SNP主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。由单个碱基的转换或颠换所引起，也可由碱基的插入或缺失所致。SNP既可能在基因序列内，也可能在基因以外的非编码序列上。它是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90%以上，在疾病的诊断和治疗方面发挥着重要作用。多项研究表明GHR基因的SNP变异与下颌前突的发生密切相关。
4.1 rs6184
有学者对日本人的研究中得出，rs6184位点对应的氨基酸变异与较短的下颌骨长度有关。Tomoyasu等将样本量增加到原来的1.7倍，在日，韩，非裔美国人，欧洲裔美国人，西班牙裔多民族人群中评估GHR基因第10号外显子的5个SNP位点，评估种族差异的影响，指出rs6184与下颌支高度存在高度相关性；其中，多态性rs6184 CC基因型和rs6182 GC基因型的下颌支高度明显高于CA和GT基因型，认为日本人群中GHR基因rs6184多态性与下颌支高度相关。
Kang等对韩国人群的研究得出了相似结论。Sakaki等对日本人的另一项研究得出rs6184位点变异对儿童下颌生长有抑制作用。然而，在决定最终身高方面没有显著作用，并认为rs6184独立于全身生长而影响下颌骨生长。Bayram等研究评估了土耳其人群GHR rs6184和rs6182多态位点的等位基因和基因型频率后得出，具有rs6184 CA基因型的受试者比与CC基因具有更长的有效下颌长度(Co-Gn)和更低的面部高度(ANS-Me)。
Halim等在印度尼西亚人群中的研究也证实rs6184，rs6182，rs6180基因位点的变异与下颌骨高度有关。Dalaie等对伊朗人群的研究也得出了rs6184与下颌骨垂直尺寸的相关性。对土耳其人群的研究再次证实了rs6184和rs6182等SNP位点与下颌支高度相关性。尽管大部分对日本、韩国、土耳其、伊朗及印度尼西亚人群的研究均支持了rs6184与更长的下颌支高度的相关性。但部分研究结果不支持该结论。对埃及人群的队列研究得出rs6184变异的频率很低。不同种族人群对GHR基因同一SNP位点的不一致结果也出现在其他SNP的研究中。
4.2 rs6182
2009年对167名日本成年人的研究报告了rs6182基因位点与下颌支高度之间的关联，土耳其人群的研究也支持了该结果。早在2014年Bayram等对土耳其人群的研究则认为rs6182与下颌骨高度没有关联。对95名中国成年受试者的研究也未观察到这种关联。同种族人群对同一个SNP位点的不一致研究结果也提示了遗传关联研究设计需考虑的因素。
4.3 rs6180
周晶等发现rs6180多态性CC基因型的中国汉族个体下颌支长度(Co-Go/Ar-Go)大于AC或AA基因型的个体。印度尼西亚学者的研究也支持了rs6180与下颌骨高度的相关性。日本人群的研究又得出rs6180与下颌骨左右冠突间的距离有关。然而，与以上研究结果相反，Kang等发现韩国人群中下颌支高度与rs6180多态性没有相关性。有学者对埃及人群的研究也支持这一结果。结合rs6184，rs6182在研究得出的两极化结论，可以假设这可能与样本量的不足以及群体的种族差异有关。
4.4 rs1673、rs2973015、rs6898743
王豫蓉等在100例实验组与87例对照组中只发现了1个SNP位点，即rs1673。在该位点上存在A、C2种碱基及AC、CC、AA3种基因型，其基因型与基因频率分布在实验组与对照组中均存在差异(P<0.01)。我国陕西地区112例下颌前突患儿与112例健康儿童的研究也得出，GHR基因SNP位点rs1673突变与患儿下颌前突发病关系密切。巴西人群的研究结果得出，GHR(rs2973015A>G)与上下颌骨差异有关。
薛凡等对我国香港地区211例下颌前突患者与224例对照人群的研究得出，rs6898743等位基因G频率在下颌前突组比对照组减少，显著减低下颌前突的风险，单倍型GAA和GAG差异有统计学意义。目前，关于以上3个SNP位点与下颌前突的相关性研究不多，各种族数据不足，其稳定性待进一步验证。
5. 总结与展望
尽管，多种族来源的研究支持了GHR基因突变与下颌前突的相关性，但对于rs6184，rs6182，rs6180等SNPs与下颌前突的相关性仍存在争议。尽管全球化增强了多种族混合和多基因交叉，但某些面部特征依赖于种族高度保守。比如骨性下颌前突的患病率在不同地区，不同种族来源的人群中存在显著差异。这种差异可以用基因(等位基因)漂移来解释。不同的人群有特定等位基因的个体流行率，甚至有自己独特的序列变异的个体库。
同时，由于不同民族间通婚或历史变迁，在同一地区纳入的人群样本也可能存在不同的人种及祖先背景。因此进行人群分层或人群结构测试是必要的。尤其在为关联研究取样的人群中，如果基因上不同的细分被忽略，可能会导致假阳性和假阴性结果。除此之外，由于不同的表型可能不是由同一基因的突变引起的，因此，设计时应区分病因的多样性。在所有讨论遗传多态性的病例对照研究中，除了关联分析外，还需应用单倍型分析，这有助于确定候选突变是否稳定遗传。
在候选基因与错牙合畸形的相关性研究中，部分学者在现有头影测量指标的基础上，采用了主成分分析(principal component analysis， PCA)，聚类分析(cluster analysis， CA)等降维方法，以获更为精确的变异表型，有助于对这一复杂性状的变异进行更广泛、更精准的定位。同时，需要更大的样本量来获得可靠的结果，从而对导致III类骨性错牙合的遗传因素进行更深入的研究分析。通过对错牙合畸形遗传学机制的探讨，希望在未来可以实现对骨性错牙合畸形患者的全面管理，做到早发现，早诊断，早干预，帮助临床医生制定更精确的临床决策方案。
