青少年局限性海绵状牙龈增生的诊疗进展

    青少年局限性海绵状牙龈增生（LJSGH）是一种具有特殊临床病理表现的牙龈增生，好发于儿童及青少年。本文为LJSGH的中文首报，国内尚未有该病名的中文译名，笔者暂译为青少年局限性海绵状牙龈增生。2008年Chang等首次以“LJSGH”命名该病，提出其典型临床特征及常用疗法。
    此前，该病曾被定义为青少年海绵状龈炎（juvenile spongiotic gingivitis，JSG）。仍有学者提议新的术语，如海绵状牙源性牙龈炎或海绵状牙龈炎伴牙源性上皮化生。近十年来，越来越多的关于青少年局限性海绵状牙龈增生的文献报道对临床上的正确诊疗提供了重要依据。尽管如此，青少年局限性海绵状牙龈增生病的诊治仍然存在诸多困惑和难点，诊断标准尚未达成一致观点，需要予以进一步的关注和研究。
    1.病因及发病机制
    1.1起病原因
    LJSGH病因尚不明确，可能与菌斑、病毒、超敏反应、局部刺激、异位结合上皮等因素相关，分述如下：
    1.1.1菌斑
    LJSGH为红色增生样病损，与菌斑引起的龈炎临床表现相似，提示菌斑致病的可能性。但是，临床上牙周基础治疗对LJSGH患者无明显疗效，疾病与牙菌斑或牙石沉积缺乏相关性，不支持局部菌斑沉积致病的病因假设。
    1.1.2病毒
    LJSGH是局限性良性病损，以上皮增生为主要特征，提示人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）作为病原体的可能性。虽然已知的HPV相关病变，如乳头状瘤、寻常疣、尖锐湿疣和局灶性上皮增生等，可因其外生性易受到刺激而引发炎症，但大多数LJSGH病变并不发炎，也很少表现出明显的棘细胞层水肿性病变，并且Argyris等对部分LJSGH患者的研究中发现只有1例LJSGH患者为高危型HPV（1/23）。
    1.1.3刺激
    根据临床和组织学特点，LJSGH很可能是一个主要发生在年轻患者的独特的牙龈增生的亚型。虽然不能排除病毒感染的可能性，但Chang等怀疑刺激（如干燥等）可能在改变上皮细胞（可能来自于遗传上易于发生棘层细胞间水肿、增生的结缔组织上皮）中发挥作用。
    1.1.4正畸
    有学者对52例LJSGH患者分析显示，15%的患者病变发生在佩戴有正畸托槽及弓丝的儿童中。然而，这些患者中病变大多表现为孤立、局限的特征，且正在接受正畸治疗的儿童患者中仅有少数罹患该病，所以这不太可能具有病因学意义，更倾向于是一种巧合。
    1.1.5过敏
    病损的局限性和明显的炎症性改变引起了学者对于环境因素致病的猜测，即超敏反应或异物反应致病。然而，LJSGH病变范围过于局限从而否定了超敏反应致病的猜想，且无论是常规还是偏振显微镜下未观察到外来物质、未发现肉芽肿的事实不支持异物引起免疫反应的猜想。
    1.1.6异位
    结合上皮根据LJSGH的发病年龄，Darling等推测这些病变可能与异位结合上皮相关，在微小刺激因素的影响下上皮容易产生炎症，且大多数患者病损区免疫组织化学染色显示上皮全层中与牙源性上皮相关的细胞角蛋白（如CK19）表达阳性，而相邻正常上皮中仅基底细胞层的细胞角蛋白表达阳性。
    1.2发病机制
    目前，关于LJSGH的发病机制尚不清楚，多数学者认为该病起源于结合上皮。研究主要集中分析病损区与牙龈结合上皮的显微病理及免疫组化的相似性，尤其是二者对于CK19的反应。有学者报道并统计的已行细胞角蛋白CK19免疫组化染色结果支持LJSGH起源于异位结合上皮的假设，即附着龈或游离龈在局部环境刺激的影响下，产生炎症和增生，逐渐获得结合上皮相关特征以适应其新的环境。
    2.临床表现
    2.1年龄
    Chang等关于52例患者分析报告显示，LJSGH好发于儿童及青少年，平均发病年龄为11.8岁；Argyi等研究均支持以上结论。仅有部分病例发作于成人（>18岁），比例约为13.6%（25/182）。
    2.2性别
    有学者提出，LJSGH患者中女性较多，男女比例约为1：2.3。而Theofilou等认为LJSGH发病并无明显的性别差异（男：女=1.05：1）。
    2.3部位
    据统计，LJSGH好发于前牙区颊侧牙龈，其中上颌多见（上颌：下颌=5.83：1）。
    2.4病损特征
    LJSGH常表现为口腔内孤立的增生性病损，形状不规则，直径约6~10mm。但Darling等报道病损有多发现象，据统计9.9%的患者表现出多灶性LJSGH。LJSGH累及黏膜范围主要局限于附着龈和游离龈。病损表面为亮红色，呈乳头状、颗粒状、斑纹样或红丝绒样。患者自觉疼痛较轻，无自发性出血，刷牙时可刺激出血。
    Silveira等报道了1例发生在硬腭的红色结节状带蒂病损，表面光滑，组织病理结果显示符合LJSGH的特点，针对此病例及其它口腔内有多发病损、累及成人患者的病例，认为诊断为海绵状口腔增生或口腔黏膜海绵状增生更合适。
    3.组织病理学表现
    多数已发表的组织学描述均支持以下表现：表面非角化复层鳞状上皮增生，表面形态可分为外生/乳头型、平滑型、微乳头型，棘层海绵状增生（从上皮间空泡化到棘层溶解程度不等）、细胞间水肿，局部钉突伸长并相互交织，伴中性粒细胞浸润，固有层炎性浸润，以淋巴细胞和浆细胞为主，结缔组织下层丰富血管化。
    在已行CK19免疫组织化学染色的病例中，所有病灶的全层上皮均显示CK19表达阳性，而正常的相邻上皮只在基底细胞区表达CK19，因此认为CK19染色结果对这类特殊病例的诊断具有一定价值。
    4.诊断
    迄今，尚未有关于LJSGH的一致诊断标准。一般根据病史及典型的上颌前牙区颊侧牙龈亮红色病损即可做出临床诊断，发病年龄可作为诊断证据之一。建议结合组织活检、可辅以免疫组织化学染色（CK19）等实验室检查进行确诊，这也有助于鉴别其他红色病损并排除炎性乳头状增生（inflammatory papillary hyperplasia，IPH）及Wegner肉芽肿。临床上难以确诊时，也可先进行诊断性治疗。
    5.鉴别诊断
    LJSGH临床表现特异性差，鉴别诊断可以包括广泛的病变，如青春期龈炎、药物性牙龈增生、牙龈线型红斑、尖锐湿疣、炎症性乳头状增生、周围巨细胞肉芽肿、化脓性肉芽肿以及异物引起的免疫反应等等。考虑到以上所列鉴别诊断的病因多样性，为了对LJSGH进行适当的治疗，做出准确的诊断至关重要。
    5.1青春期龈炎
    青春期龈炎是受内分泌影响的牙龈炎之一，菌斑仍是其主要原因。男女均可患病，但女性患者稍多于男性。青春期龈炎好发于前牙唇侧的牙龈乳头和龈缘，唇侧牙龈肿胀较明显，龈乳头常呈球状突起，颜色鲜红或暗红，光亮，质地软，探诊出血明显。去除局部刺激因素是青春期龈炎治疗的关键，多数患者病情通过牙周基础治疗可好转。LJSGH经牙周基础治疗后症状无明显改善。因此，可通过牙周基础治疗等诊断性治疗进行鉴别。
    5.2药物性牙龈增生
    药物性牙龈增生是由于长期服用抗癫痫药物（苯妥英钠）、免疫抑制剂（环孢素）、钙通道阻滞剂（硝苯地平、维拉帕米等）引起的牙龈增生。常发生于全口牙龈，但以上、下前牙区为重。增生起始于唇、颊侧或舌、腭侧龈乳头，后继续增大而互相靠近或相连，并向龈缘扩展，盖住部分牙面。严重时波及附着龈，使牙龈的外观发生明显的变化。
增生的牙龈组织一般呈淡粉红色，质地坚韧，略有弹性，一般不易出血。龈乳头可呈球状、结节状，增生的牙龈表面可呈桑葚状或呈分叶状，与LJSGH病损表面表现相似。可通过牙龈实质性增生的特点以及长期服用上述药物史与LJSGH相鉴别。
    5.3牙龈线型红斑
    牙龈线型红斑，又称人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）相关龈炎，与HIV感染紧密相关。常表现为游离龈处的界限清楚的火红色充血带，宽约2~3mm，多发生于前牙区，也可扩展至后牙区，常伴有出血和不适。牙龈线型红斑的发生可能与念珠菌感染有关，主要治疗应为经验性全身应用抗真菌药物。可根据HIV抗体、抗原检测、病毒核酸检测等与LJSGH相鉴别。
    5.4浆细胞性龈炎
    浆细胞性龈炎（plasma cell gingivitis，PCG）是一种罕见的炎症性疾病，临床上表现为弥漫性无症状的红色病变，累及附着龈和游离龈。可出现水肿、瘙痒、灼烧感或疼痛感。其病因尚不清楚，可能与患者对某些食物（如肉桂醛等）产生局部过敏反应有关。
    5.5黏膜类天疱疮
    黏膜类天疱疮（pemphigoid mucous membrane，MMP）是一类在临床上以黏膜皮肤的厚壁张力性大疱为特征的自身免疫性疾病，在口腔、皮肤、眼部和生殖器等表现出不同的症状。口内病损可发生于口腔黏膜的任何位置，以牙龈最多见。直接免疫荧光法检查病损组织可见IgG、IgA或C3沿着黏膜上皮基膜区线性沉积，引起上皮下疱。
    MMP的典型临床表现为附着龈及硬腭处的红色斑块、水疱及糜烂。与LJSGH相区别的是，老年人易罹患此病，平均患病年龄为60~80岁。根据患者病变的严重程度，选用局部或全身应用皮质类固醇药物进行治疗。
    5.6炎性乳头状增生
    IPH临床上表现为一个或多个结节状病损，病损颜色从粉红色到红色不等。IPH与戴用义齿相关，多数发生于硬腭，也有部分病例累及上颌和下颌牙槽嵴黏膜或牙龈。
    6.治疗
    目前LJSGH病因尚不明确，尚无根治的疗法，但恰当的治疗可使大多数患者的病情得以缓解。手术切除治疗是常规治疗手段。
    6.1手术治疗
    LJSGH对传统牙周基础治疗及日常口腔健康维护措施疗效不佳，对于已排除牙龈炎症可能的病例，临床上多采用手术切除治疗。Chang等对LJSGH的病变进行手术切除治疗，在1~5年随访中，发现仅少数患者复发。据统计，经手术切除治疗的患者复发率为6%~16%，且术后有发生牙龈退缩的可能性。
    6.2冷冻疗法
    冷冻疗法已被认为是治疗各种良性口腔病变的一种方法，也是减少摘除和刮除术后病变复发的一种措施。液氮治疗作用的机制包括使细胞内和细胞外形成冰晶，进而导致渗透失衡，细胞肿胀和溶解，最终致使组织坏死。
    LJSGH中存在的海绵状上皮增生可能有利于冰晶的形成，能够加剧冷冻治疗产生的细胞损伤。Nogueira等对2例LJSGH患者进行液氮喷雾开放系统治疗，每次4个冷冻（20~30s）/解冻（缓慢解冻30s）周期，间隔15d，分别进行了6次和3次的治疗，在术后5个月和6个月的随访中未观察到复发迹象。
    6.3光动力治疗
    光动力治疗（photo dynamic therapy，PDT）是一种非侵入性治疗手段，用于治疗非肿瘤性疾病以及各种类型和部位的癌症。PDT本质是光化学反应对生物组织的选择性影响，基于局部或全身应用光敏剂，使得光敏剂富含于病变组织中，在氧气的作用下，吸收适当波长的光，选择性地破坏病变组织，使细胞死亡。
    Vieira等对1例发生在前牙区LJSGH患者选用亚甲基蓝光敏剂进行光动力治疗，低强度半导体激光照射（波长660nm，功率为100mW，光斑面积为0.028cm2，照射时间60s/点），每周3次，连续进行12次治疗，治疗结束后1周观察到病损面积开始减小，2年后病损基本消退。但对于PDT用于LJSGH的治疗参数设置及治疗效果仍需要进一步的前瞻性研究。
    6.4保守治疗
    对于一些无症状的病例或者无明显外生性生长的发生在牙龈处的病变，以及部分多发性病损，建议保守治疗；因这些病损可能随着年龄的增长而退化，并且在对患者的随访过程中发现病情的缓解，且未见恶化或不良结局。
    7.预后
    尚未有关于LJSGH病程长短的统计报道。据统计，经手术切除治疗的病损有复发的可能，复发率为6%~16%，复发时病损区的临床表现常与初次患病时相同。
    8.展望
    综上，LJSGH的诊断和治疗现状仍不令人满意，迄今依旧面临着诸多困惑和挑战。对于临床表现不典型的患者，诊断仍很棘手。现阶段对患者的治疗多是诊断性治疗，最佳治疗方法仍在探索中，尚缺少对照研究的循证医学证据，难以确保疗效、维持病情稳定和减少复发的可能性。下一阶段，可继续收集相关典型病例报告，从而进一步认识LJSGH多样的临床表现，进行充分的鉴别诊断。积极确立诊疗标准，以期正确诊断，及时恰当的治疗，改善预后。