颞下颌关节（temporomandibular joint，TMJ）紊乱病（temporomandibular joint disorders，TMD）涉及颌面部咀嚼肌以及TMJ 的疼痛和功能障碍，是一种较为常见的口腔疾病。它的突出特征包括面部和耳前区域的局部疼痛，下颌运动的局限以及运动期间TMJ 发出的杂音。各地区不同程度的TMD 患病率为20%～60%，不同地区的调查结果存在一定差异性。
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种会累犯滑膜关节并最终导致相应软骨和骨骼破坏的自身免疫性疾病，是一种由全身性免疫介导且病因不明的炎症性疾病。调查发现，TMD 病因复杂，自身免疫因素中的RA 可能是其重要致病因素之一，且TMD 常与RA 伴行发生。本综述旨在探讨RA 与TMD 两者之间相关性的研究进展，为临床医生及实验人员提供新的诊疗与实验思路。
1.流行病学调查
Gonzalez-Chavez等对62 例RA 患者进行的口腔健康和口腔功能研究显示，98.4%的患者出现TMJ 功能异常，其中62.9%出现中度或重度TMJ 功能障碍。Byun 等分析韩国国民健康保险服务与健康筛查队列的人口数据，514 866 份样本中3 122例RA 患者与非RA 患者相比，RA 患者中患TMD的校正风险比（ajusted hazard ratio，AHR）为2.52，表明RA 是TMD 患病的危险因素，RA 人群患TMD 的风险是非RA 人群的2.52 倍。
Lin 等利用中国台湾地区健康保险研究数据库，对17 317 例新诊断为RA 的患者及17 317 名未患RA 的随机对照样本进行了为期11 年的随访，得出RA 的AHR 为2.538，与Byun 等的研究结果相近，并且发现接受抗风湿病药物（DMARDs）治疗的RA 患者均没有出现TMD，说明RA 患者积极使用DMARDs 对TMD 的预防有一定的作用。
Koh 等的研究显示，女性患RA 的概率约是男性的3 倍，且在35 ～ 50 岁患病率最高。赵燕平等根据年龄、性别、是否疼痛以及影像学改变，对1 206 例TMD 患者进行分组及分析，结果显示不同年龄组的男性差异无统计学意义，而女性则在11 ～15 岁（χ2 = 5.47，P＜0.05）和16 ～ 30 岁（χ2 = 6.73，P＜0.05）更容易发生TMD 相关疼痛。
Chin Jen Sem等进行的另一项研究发现，新确诊RA 后的第一年，颞下颌关节疼痛的发病率为10.6%，并在随访期间下降。可见尽管RA 和TMD 都好发于女性，但TMD 与RA 的好发年龄段却存在一定差异，且TMD在新发RA 患者群体中更为好发。
上述研究表明RA 患者的TMD 患病风险较非RA 患者高，部分RA 患者的TMD 症状可以在对RA进行治疗后消失。因此及时诊断与治疗RA 与积极预防RA 继发的TMD，对降低RA 患者的TMD 患病率意义重大。对于口腔医生来说，关注TMD 患者中潜在RA 患者的特征性全身症状，对RA 的早期诊断具有一定的临床意义。
2.病因分析
2.1 激素水平因素
数据显示RA 患者中女性患者比例更高，其原因可能是男性与女性体内的循环雌激素16α－羟基雌酮及2－羟基化雌激素水平存在差异，上述两者可能参与了RA 的致病过程。与健康的对照组相比，RA 组患者尿液中2－羟基化雌激素的含量降低90%，但其尿液中的16α－羟基雌酮与2－羟基化雌激素之比相较对照组高了20 倍，这说明2－羟基化雌激素的相对损失可能是导致RA 患者滑膜中的炎症细胞增殖从而诱发炎性细胞因子的重要因素。
雌激素对TMD 的影响是多方面的。首先，雌激素可抑制纤维软骨的退行性改变。同时，突然的荷尔蒙变化会同时引起心理生理症状，可能会加剧TMD 引起的疼痛。有研究表明雌激素可能对TMD 具有两相作用，雌激素水平过低、过高或雌激素水平的波动会影响TMJ 的疼痛程度，且雌激素信号传导的性别差异也是导致TMD 发生的重要原因。
激素水平的不同还会导致男性与女性在TMJ解剖结构上的差异，这种差异是造成女性TMD 患病率较高的可能因素之一。平均而言，男性髁突比女性体积更大，且男性关节囊到皮肤的距离（即关节深度）和髁突到颞骨的距离（即关节间距离）明显大于女性，与女性TMJ 小而圆的髁突相比，男性髁突长度更长且呈长椭圆形，由此造成的关节负荷的性别差异使得女性的TMJ 更易遭受机械疲劳，更易产生相应的TMD 症状。
2.2 创伤因素
Sharma 等的研究显示，颌骨损伤对TMD 的发生率有明显影响。看似无害的打哈欠和持续张口动作造成伤害同样会导致TMD，应在评估TMD 的病因时予以考虑。谷志远等的研究显示，RA 的可能致病机制是软骨表面基质在经由创伤、感染等原因被破坏后，软骨内部结构原本封闭的抗原被暴露在免疫系统中，引发了强烈的免疫反应，进而导致了软骨组织的进一步破坏。
上述软骨组织的破坏导致了更多软骨抗原的暴露，从而使得人体免疫系统受到更强烈的刺激，这种正反馈的自我放大过程可能是产生RA的病因之一。近年，国际RA 病因学研究也将血清自身抗原、抗体在RA 病程中的免疫学作用列为一种重要病因，而创伤正是导致上述自身抗原暴露的可能因素之一。
可见TMD 与RA 的创伤性致病因素有重叠之处，这种重叠因素可能可以作为TMD 患者的RA 推断性诊断的重要依据之一。但需要注意的是，两者的创伤性质有所不同，TMD 的创伤因素主要是由关节过度受力引起的关节劳损或异常牙合导致的关节微小创伤（microtrauma），而RA 的创伤因素主要来自物理创伤或感染。
2.3 自身免疫因素
吕英姿等的研究结果显示，当大量的炎症细胞存在于RA 患者的关节滑膜微环境中时，其中包括的T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、抗原呈递细胞及成纤维样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocytes，FLSs）等会彼此发生复杂的相互作用，从而诱导RA 的发病。FLSs 上表达的TLRs 通路可经刺激诱后产生促炎因子，包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17 和IL-23。
以IL-17为例，RA 患者关节液中的Th17 细胞增多，血清、滑膜液及滑膜细胞中的IL-17 表达增高，其中IL-17A局部作用于滑膜细胞和成骨细胞，触发滑膜变化，导致滑膜炎并引发持续的局部炎症。
2.4 RA 特异性指标因素
Mustafa 等的研究结果显示，TMD 与RA 的持续时间没有显著相关性，且类风湿因子或血清抗CCP 抗体阳性与RA 患者的TMD 相关性不大，血清反应阴性患者的TMD 患病率（71%）甚至略高于血清反应阳性患者（69%）。这与Alstergren 等的研究结果一致，该研究发现血清反应阳性患者的TMJ疼痛程度低于血清反应阴性患者，且表明TMJ 压力疼痛阈值是由全身性介质而不是局部炎症介质调节的。由此可以得出，RF 或血清抗CCP 抗体等RA 的高度特异性指标可能并不能直接影响RA 患者TMD的发病率，而是通过其他方式间接地影响TMJ。
2.5 心理因素
在RA 患者中，精神健康问题很普遍。据统计，RA 患者焦虑症的患病率为14%，而抑郁症的患病率为16.8%～38.8%，明显高于一般人群。Machin等发现，RA 患者的抑郁症、焦虑症与疾病活动增加和生活质量恶化有关。由RA 引起的忧郁、焦虑等症状，同样是诱导TMD 发生的重要原因。
在近年的研究调查中，TMD与心理因素的双向关系已得到较充分的佐证。TMD患者相较正常人来说更易出现抑郁、焦虑等异常的心理症状。心理症状的异常也会诱导TMD 进一步发展，并且可以作为预测TMD 风险的重要指标。由此可见，RA 患者在心理方面的情绪障碍是引起其发生TMD 的重要因素之一，加之RA 患者的TMJ 易受累等因素，RA 患者群体中的TMD 患者数量激增，且高于正常人群的比例。
3.治疗与预后
严重RA 患者的TMD 可表现为双侧TMJ 压痛、肿胀和颌骨运动受限等关节强直的症状，患病早期可能没有影像学表现，但在后期，髁突关节表面会发生退行性变化。对于儿童，这种变化会导致下颌骨发育迟缓和面部畸形；对于成人，这种变化可能会导致关节硬化、咬合紊乱甚至颌面畸形；所有患者都有发生关节强直的可能性。
RA 患者的治疗策略主要分为对RA 的治疗以及对TMD 的治疗。RA 的早期诊断和治疗可以避免或显著控制多达90%的患者的关节损伤进展，从而预防疾病晚期产生的不可逆性残疾。临床上，通常是根据患者的症状、医生检查结果、风险因素评估、家族史、超声联合评估以及实验室标志物水平的综合评估来诊断RA 的。
甲氨蝶呤是一线药物，应以每周25 mg的最佳剂量开具处方，并与糖皮质激素联用，该方案可使40%～50%的患者达到缓解或疾病活动度低的状态。如果该治疗失败，则可采用靶向疗法，例如生物制剂或Janus 激酶抑制剂与甲氨蝶呤联用，该方案可使多达75%的患者达到治疗目标。如有需要，可以进行连续的药物治疗，预防RA 导致的相关残疾。
TMD 的主要治疗目标是减轻或消除疼痛与关节杂音，并恢复正常的下颌功能。明确TMD 的病因是生理因素还是心理因素对于决定治疗方式和预后效果是至关重要的。大约90%～ 95%的TMD 治疗是从非手术治疗开始的，只有不到10%的TMD 患者可能需要手术干预，但随着颌面外科技术的发展，许多过去只能进行非手术治疗但效果不佳的患者也可以通过外科手段得到不错的疗效。
由心理因素引起的TMD 需要配合精神药物治疗。对于RA患者来说，Kroese 等的研究显示尽早预期TMD疼痛对RA 患者的影响，应在RA 的药物治疗开始后立即开始筛查可能需要额外治疗的TMD。由RA引起的TMD 可因RA 的积极治疗而有所好转。
Shoohanizad 等的研究显示，TMD 存在于包括RA在内的一些自身免疫性疾病中，全科医生和口腔医生之间进行跨学科合作，可以为有TMD 症状或潜在风险的RA 患者选择最佳的保守治疗和药物治疗方案，以减少与此类疾病相关的进展和疼痛。在过去25 年中，药物疗法已广泛用于缓解TMD，其中最有效的药物包括非甾体抗炎药（NSAID）、阿片类药物、皮质类固醇、抗焦虑药、抗抑郁药及抗惊厥药等。
4.存在的问题及展望
目前，已知的各项临床调查及实验研究表明，RA 与TMD 确实存在明显的相关性，RA 往往会导致TMD 甚至更严重的TMJ 疾病。但由于两者的致病机制都处在推断和探索阶段，尚且无法给出确凿的关系判定。无论这两者之间的关系是互为因果或是协同作用，这种RA 与TMD 相互关联的现象，提示我们在临床上诊断TMD 患者时应考虑其附加症状并结合全身健康状况作出判断；在RA 患者的康复治疗中也要注意对于TMJ 的保护并做好对TMD的预防及治疗。
本综述将会为进一步的实验室研究与临床诊断奠定基础，并且为今后RA 与TMD 之间关系的机制研究提供新的思路。结合各项研究可以证明，RA甚至其他自身免疫性疾病是TMD 的一个独立危险因素，因此，这种致病机制值得开展进一步的探索与确认，如果能明晰其中的关系，将为我国诊断表现TMD 的RA 潜在患者以及RA 人群的TMD 防治产生深远的影响。
