口腔微生物与消化系统疾病关系的研究进展

2018-11-2 10:11  来源:华西口腔医学杂志
作者:李博磊 程磊 周学东 彭显 阅读量:1659

    人类口腔中定植有大约700种微生物,它们构成了人类口腔微生物组,是人体最复杂的微生物群落之一,也是人类微生物组计划(human microbiome project,HMP)的研究重点(口腔、鼻腔、阴道、肠道、皮肤)之一。近年来,随着人类微生物组计划的完成,人们对口腔微生物的认识更加深入,不仅进一步解析了口腔微生物在龋病、牙周病以及口腔癌等口腔疾病发生发展中的作用,还发现口腔微生物与全身系统疾病密切相关,包括类风湿性关节炎、不良妊娠结局和心血管疾病等。

    值得注意的是,大量口腔微生物通过唾液从口腔进入下游的消化道,其与消化系统疾病间也存在着尤为紧密的联系。本研究将从口腔微生物与食道癌、胰腺癌、肝脏疾病和肠道疾病4个方面进行综述。

    1. 口腔微生物与食道癌

    食道癌是全球最常见的第8大癌症,也是致死的第6大癌症。临床研究发现,食道鳞状细胞癌的发生与牙齿缺失及刷牙的频率关系非常紧密,牙周炎患者食道鳞状细胞癌转移的发生率明显高于非牙周病患者。口腔微生物与刷牙频率以及导致牙齿缺失的龋病、牙周病密切相关,因此,Chen等猜想口腔微生物可能在食道癌的发展过程中起到重要作用。此猜想被后续的研究所证实,研究发现,相比非食道癌人群,食道鳞状细胞癌患者唾液菌群的多样性更低,同时菌群结构发生改变:普氏菌属、链球菌属和卟啉单胞菌属的相对丰度增高,而劳特罗普氏菌属、布雷德菌属、卡氏菌属、棒状杆菌属、摩氏菌属、消化链球菌属和心杆菌属的丰度降低。

    进一步研究发现,在食道鳞状细胞癌病变区牙龈卟啉单胞菌的检出率高达61%,邻近部位的检出率仅为12%,而正常部位不曾被检出,研究同时发现牙龈卟啉单胞菌分泌的赖氨酸特异性牙龈蛋白酶在以上各部位的检出也具有相似特征。在细胞分化、淋巴结转移、TNM分级方面表现更加严重的患者,多数属于牙龈卟啉单胞菌检出阳性的患者。由此可见,牙龈卟啉单胞菌在食道的定植,不仅与食道鳞状细胞癌的发生相关,与鳞状细胞癌的严重程度也存在密切关系。奈瑟菌属由于具有较强的乙醇代谢成乙醛的活性,也被认为会影响上呼吸消化道癌症的发生。

    2. 口腔微生物与胰腺癌

    胰腺癌是一种致死率极高的癌症,是致死的第4大常见癌症。胰腺癌的病因并不清楚,普遍认可的胰腺癌患病危险因素有遗传因素、吸烟和肥胖。口腔菌群的失衡与胰腺癌的发生发展之间存在密切关系。2007年,Michaud等的一项前瞻性研究显示,牙周炎患者胰腺癌的患病风险是非牙周炎患者的1.64倍。2016年的一项回顾性研究通过对比139 805例牙周病患者和75 085例非牙周病患者的胰腺癌患病率,得到相似结论。在此基础上,众多学者尝试从口腔微生物的角度去解读牙周炎和胰腺癌的相关性。

    Fan等通过对比361例胰腺癌患者和371例非胰腺癌患者的口腔菌群,发现胰腺癌患者口腔中牙龈卟啉单胞菌和伴放线放线杆菌的检出率更高,纤毛菌属的丰度更低。另一项研究利用高通量测序技术分析了108名志愿者(8名胰腺癌患者,78名其他疾病患者和22名健康人)的唾液菌群组成,同样发现胰腺癌患者唾液中牙龈卟啉单胞菌属的丰度相对较高。因此,患者口腔携带了牙龈卟啉单胞菌,提示较高的胰腺癌患病风险。近期,Michaud等的另一项前瞻性研究揭示,免疫系统作为桥梁,连接了口腔中牙龈卟啉单胞菌(ATCC 53978和33277)和胰腺癌。

    研究发现,血清中含抗牙龈卟啉单胞菌(ATCC 53978和33277)抗体较高者的患癌风险是含抗体较少者的2倍,含口腔共生菌抗体较多者胰腺癌患病风险更低。提示亚种水平的特性决定了牙龈卟啉单胞菌的疾病危害性。牙龈卟啉单胞菌及血清中牙龈卟啉单胞菌抗体的量,与包括食道鳞癌、胰腺癌、结直肠癌等在内的消化系统癌症的转移相关。

    3. 口腔微生物与肝脏疾病

    肠道微生态的失衡是促进肝脏疾病发展的重要因素之一。然而,近期研究发现不仅仅是肠道微生态,口腔微生态的失衡也与肝脏疾病紧密相关。

    3.1 口腔微生态失衡与肝脏疾病

    研究发现,肝癌患者与健康人群的口腔(舌背)菌群存在显著差异,肝癌患者口腔菌群的多样性更高,而且菌群组成也明显不同于健康人群,其中的梭菌属、Oribacterium、纤毛菌属、放线菌属和弯曲菌属丰度较高,而嗜血杆菌属、链球菌属和假单胞菌属丰度较低。梭菌属和Oribacterium作为生物标记物,能够将肝癌患者和健康人进行区分,辅助肝癌的无创性诊断。不仅是肝癌患者,肝硬化患者口腔菌群也存在失衡的表现,口腔原著共生菌丰度减少,潜在的致病菌(肠杆菌科和肠球菌科)丰度增高。

    3.2 口腔微生物引起肠道微生态失衡与肝脏疾病

    2014年,学者比较了肝硬化人群和健康人群的肠道微生物组,发现肝硬化患者的肠道菌群中富集了大量口腔来源的微生物,包括韦荣菌属、链球菌属、普氏菌属、嗜血杆菌属、乳杆菌属和梭菌属,推测肝硬化患者的肠道中发生了口腔微生物的侵入。动物实验研究表明:牙龈卟啉单胞菌侵入肠道后,改变了肠道菌群,增加了肠黏膜通透性和胰岛素抵抗性,并导致肠道菌向肝脏扩散,引起肝脏组织中甘油三脂含量增加。其他研究也证实了口腔微生物具有侵入肠道的能力。

    4. 口腔微生物与肠道疾病

    4.1 口腔微生物与炎性肠病

    炎性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病,由遗传和环境因素共同决定,肠道菌群也在炎性肠病的病程中起到重要作用。近期研究发现,口腔微生物与炎性肠病存在相关性。Said等研究发现,炎性肠病患者口腔菌群与健康人群存在显著差异。众多口腔优势菌丰度发生改变,包括链球菌属、普氏菌属、奈瑟菌属、嗜血杆菌属、韦荣菌属和孪生菌属。在炎性肠病病变组织样本中,口腔细菌(简要弯曲杆菌和具核梭杆菌)的踪迹也被发现。具有肠侵袭性的口腔来源的简要弯曲杆菌,在炎性肠病患者中检出率达50%,而在健康人群中不曾被检出。与健康组织中分离出的具核梭杆菌相比,炎性肠病病变组织中分离出的具核梭杆菌具有更强的侵袭性。

    4.2 口腔微生物与结直肠癌

    炎性肠病是结直肠癌发生的危险因素,同一口腔微生物(具核梭杆菌)同时与这两种疾病密切相关。与炎性肠病相比,具核梭杆菌在结直肠癌致病作用的相关机制的研究更为透彻。临床研究发现,梭菌属和具核梭杆菌在结直肠癌部位富集,提示具核梭杆菌与结直肠癌的发生密切相关。在此基础上,进一步研究具核梭杆菌和结直肠癌之间的相互作用机制,发现具核梭杆菌通过其表面的黏附素FadA与结直肠癌细胞表面的E-钙黏蛋白结合,从而侵入癌细胞并促进癌细胞的增殖。而且,具核梭杆菌表达的Fap2蛋白通过与人类免疫细胞表面的T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(T cell immunoglobulin and ITIM domain,TIGIT)受体相互作用,抑制自然杀伤细胞、T细胞等免疫细胞的活性,进而抑制免疫细胞对结直肠癌细胞的杀伤。

    但是,作为牙周炎致病菌之一的具核梭杆菌是如何从口腔影响到结直肠癌的呢?学者用一系列研究回答了这一问题,利用动物实验先后证明通过口腔连续接种或尾静脉注射,可以使具核梭杆菌在结直肠癌定植、聚集,从而促进结直肠癌的发生发展。因此,通过消化道物理途径和血液途径,具核梭杆菌都能够对结直肠癌产生影响。

    5. 口腔微生物作用于消化系统疾病的途径

    虽然众多研究已经证实了口腔微生物与消化系统疾病间紧密的相关性,但是口腔与消化系统各个脏器之间存在着不容忽视的生理距离,口腔微生物是如何跨越这一距离对消化系统各个脏器产生作用呢?针对这一问题,笔者通过阅读相关研究,总结出以下3条途径:1)口腔微生物侵入肠道,引起肠道微生态失衡,从而对消化系统各脏器产生影响。这一途径被学者所提及,也得到其他多项研究的佐证。2)如同结直肠癌的研究中所提到的具核梭杆菌通过血液途径在结直肠定植并发挥作用。口腔微生物,特别是牙周炎致病菌,可以通过牙周入血进入体循环,从而作用于全身。3)口腔微生物的代谢产物入血,进入体循环,使人体处于低度炎症状态,促进消化系统各种慢性疾病的发生发展。虽然目前这种途径未得到口腔微生物组相关研究直接证据的支持,但是在肠道菌群失调导致全身疾病的研究中得到了认可,所以这一途径也可能是口腔微生物作用消化系统疾病的重要途径。

    6. 结束语

    综上所述,大量微生物组研究已经证实,众多消化系统疾病伴有口腔微生态的失衡或者病变部位存在口腔微生物的异常定植。口腔微生物作用于消化系统各器官的多种途径,为口腔微生物与消化系统疾病间的相互作用提供了基础。口腔微生态的失衡和口腔微生物的异常定植,是消化系统疾病的原因还是结果?这长久以来都是微生物组学研究所面临的一个难题,也是口腔微生物组研究领域亟待解释的问题。肠道微生态的研究者针对这一问题找到了很好的解决办法,他们利用无菌小鼠构建了肠道菌群人源化的小鼠模型,利用此模型检验紊乱的菌群对疾病发生的贡献程度。为了回答口腔微生物组面临的同样问题,笔者所在课题组仿效肠道菌群人源化小鼠模型的理念,构建口腔菌群人源化小鼠模型,以检测口腔菌群对消化系统疾病乃至全身疾病的贡献度。相信随着口腔微生物与消化系统疾病关系研究的不断深入、明晰,口腔微生物将会逐步成为众多消化系统疾病预警、诊断和治疗的重要窗口。

编辑: 陆美凤

网友评论