类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征为产生类风湿因子和抗瓜氨酸化肽抗体（anti-citrullinated peptide antibody，ACPA），ACPA可对抗关节内外广泛表达的常见自身抗原，免疫系统活化后引起过度炎性应答，进而关节滑膜过度增殖，导致软骨破坏。RA患者关节功能受损，致残率高，严重影响患者的生活质量，给患者家庭及社会均带来巨大的经济压力。
牙周炎是以菌斑微生物为始动因子、引起牙周支持组织破坏的慢性炎症性疾病，主要特征为牙槽骨吸收、牙周袋形成、进行性附着丧失、牙齿松动和脱落。第三次全国流行病学调查结果显示我国成年人牙周炎的患病率高达85%，是35岁以上成人失牙的主要原因。RA与牙周炎在病理上均表现出炎性细胞浸润、软组织肿胀，进而出现骨组织破坏。
近年来，RA与牙周炎的相关关系成为国内外学者的研究热点，但对于两者的相关机制尚不明了。本文将从流行病学及临床研究、细菌因素、免疫因素及炎性因子表达、共同的基因和危险因素等方面对RA与牙周炎相关性和相关机制的研究进展进行综述，旨在为研究RA和牙周炎的预防与治疗提供新的思路及理论依据。
1.流行病学与临床研究
流行病学和临床研究表明，RA患者更易患牙周炎且炎症程度更加严重。王绍峰等研究表明，与健康对照组相比，RA组患者菌斑指数、附着丧失、缺失牙数等牙周指标均高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）；RA患者比正常人群的牙周状况差，且其患中、重度牙周炎的比例要高于正常人群。Mikuls等研究发现，与健康对照者组相比，RA患者更易患牙周炎；与不伴RA的牙周炎患者相比，伴RA的牙周炎患者肿胀关节数显著增多（P=0.004），血清中C-反应蛋白水平显著增高（P=0.045）以及Sharp评分总和显著增高（P=0.015）。同样，牙周炎亦影响RA的发生发展以及其严重程度。deSmit等研究显示，与牙周健康或患有中度牙周炎的RA患者相比，患有重度牙周炎的RA患者疾病活动性综合评价指标DAS28评分（28-jiont disease activity scores）明显升高。
Chen等通过大样本病例对照研究发现，牙周炎患者和新确诊RA之间存在正相关（OR=1.16；95%CI：1.13~1.21），在排除潜在混杂变量和改变牙周炎定义后，两者正相关性仍具有统计学意义（OR=1.16；95%CI：1.12~1.20）。Chou等通过3个相互独立的队列来探讨RA与牙周炎暴露之间的关系，结果提示牙周炎的存在可以增加RA发病的风险。伴RA的牙周炎患者接受RA治疗可影响牙周炎的严重程度，而针对牙周炎的治疗可同样影响RA疾病的活动情况、严重程度以及治疗进展。Han等通过Meta分析发现，伴牙周炎的RA患者使用抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α制剂在治疗RA同时能够减轻牙周炎症。
Okada等发现，口腔卫生控制和龈上洁治可显著降低伴RA的牙周炎患者血清C-反应蛋白、抗牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，P.gingivalis）IgG抗体及瓜氨酸抗体的水平。Erciyas等发现，经过3个月非手术性牙周治疗，疾病活动度为中重度RA患者（DAS28评分≥3.2）和轻度RA患者（DAS28评分<3.2）的DAS28评分、血红细胞沉降率、C-反应蛋白、肿瘤坏死因子TNF-α均显著降低，并且中重度RA患者的DAS28评分、血红细胞沉降率、C-反应蛋白的减少比低活动度RA患者的更明显。
2.细菌因素
Kharlamova等的病例对照研究结果表明，以往报道的RA和牙周炎的相关关系可归结于由P.gingivalis感染引起，P.gingivalis是引发和（或）驱动RA患者人群自身免疫以及自身免疫性疾病的有力成分。P.gingivalis是证据充分的牙周致病菌之一，可分泌P.gingivalis肽酰基精氨酸脱亚胺酶（P.gingivalis peptidyl-arginine deiminase，PPAD），为口腔细菌中惟一能分泌该酶的细菌。PPAD是RA发生发展过程中的关键因子，能够催化肽酰精氨酸残基转化为瓜氨酸残基，可改变趋化因子的免疫活性，引发自体免疫反应，最终导致RA等免疫性疾病的发生与发展。
2004年Rosenstein等提出了PPAD可能是RA与牙周炎发病过程的中间纽带的假说。PPAD可能通过催化细菌和宿主来源蛋白的瓜氨酸化，产生新抗原，进而驱动RA的ACPA应答过程，改变分子模拟状态引起免疫耐受失衡，进而诱导RA发生。然而PPAD可能是RA与牙周炎发病过程的中间纽带的假说存在争议。Marchant等研究发现，虽然PPAD能够催化胞外蛋白质瓜氨酸化，促进牙龈组织中瓜氨酸化蛋白表达，但对单核和巨噬细胞中PPAD的表达和瓜氨酸化没有影响，结果提示PPAD可能对人体自身免疫反应的影响甚微。
Abdullah等研究发现，PPAD具有底物特异性，对精氨酸残基和多肽的催化作用显著快于RA相关蛋白，提示PPAD对RA的调节可能存在其他方式。有研究表明，肠道细菌也在RA和牙周炎相关机制中发挥一定的作用。肠道菌群失调可能会引起宿主免疫应答的活化，打破易感宿主的免疫耐受，继而引发全身免疫失衡，最终出现促炎性应答，导致外周组织破坏，这可能是RA发病的机制之一。
在RA小鼠模型中口饲乳酸菌或分解丝状菌均能通过上调白细胞介素（interleukin，IL）-17表达，进而显著促进免疫和炎症性关节炎的进展。Barksby等研究表明，P.gingivalis可通过调节肠道细菌和肠道免疫系统加剧RA动物模型关节炎的严重程度。Nakajima等发现多次口饲P.gingivalis可引起肠道内的微生物组分改变，使肠屏障功能受损，全身循环中的内毒素水平增高。
3.免疫与炎症因素
RA和牙周炎具有相似的炎症免疫反应。RA和牙周炎患者产生的炎性细胞因子，均可通过固有免疫细胞（如巨噬细胞、肥大细胞、NK细胞等）、Th1/Th2信号通路、Th17/Treg通路以及适应性免疫细胞（如B细胞、T细胞等）来影响人类固有免疫和适应性免疫的过程。γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）和IL-12是通过Th1信号通路活化细胞免疫以控制细胞内的病原微生物和自身免疫的重要细胞因子。IL-4、IL-5、IL-13和IL-25是通过Th2信号通路驱动体液免疫以控制胞外寄生虫感染并且参与到由IgE和肥大细胞活化来介导的过敏性应答过程中的细胞因子。IL-1β、IL-6、IL-21、IL-22、IL-23和IL-17A是通过Th17信号通路来增强免疫应答过程以阻止细胞外细菌和真菌感染的细胞因子。
转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β、IL-2和IL-10是通过调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）和其他T调节细胞共同作用来维持免疫应答平衡的负向调节细胞因子。RA的重要特征之一为关节滑膜炎，会引起白细胞浸润、纤维原样滑膜细胞的增殖、破骨细胞活化，产生肥大细胞、B细胞，并具有特征性的CD4/CD8比值。关节滑膜液中富含炎性细胞因子，包括多种白细胞介素（如IL-1、IL-6、IL-8、IL-15、IL17等）和NF-κB受体活化因子配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL），均与RA密切相关。
在牙周炎患者的炎性反应过程中也有相似的炎性细胞因子。结扎诱导牙周炎模型表明，牙周炎的引发和进展过程是以Th17/Treg细胞因子基因（如IL-1β、IL-6、TGF-β、IL-21）过表达以及Th1/Th2细胞因子基因（如IL-18、IL-25）下调为主的；解除结扎后IL-2增加、IL-10水平下降，多种Th17/Treg细胞因子基因与骨组织破坏基因呈正相关，而大多数Th1/Th2细胞因子基因与骨组织破坏基因则呈负相关。此外，龈沟液中IL-18在与IL-12共存时，在NK细胞或T细胞中诱导IFN-γ产生，并且刺激Th1细胞应答；如果缺乏IL-12，IL-18则诱导Th2细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等）产生，刺激过敏性炎症和诱导前列腺素E2产生。
deAquino等研究伴牙周炎的RA动物模型发现，P.gingivalis诱导的牙周炎对RA产生的影响有赖于Th17/IL-17信号通路的帮助，这会导致关节内中性粒细胞渗透增加。RA模型动物口饲P.gingivalis可上调Th17细胞免疫应答系统，分泌IL-1β、IL-6、IL-22、TNF-α、TGF-β和IL-23，并最终加速RA发病。
4.基因位点相关性
基因与环境的相互作用在疾病发生发展过程中发挥着重要作用，在RA研究中最主要的基因组区域为主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）基因位点。MHC基因位点占RA易感遗传因子的30%~50%，有种族差异。其中，具有共同抗原表位的HLA-DRB1等位基因是RA的证据充分的危险因素，与类风湿因子或ACPAs的产生有密切联系。而牙周炎中PPAD酶的瓜氨酸化可促进宿主自身的抗原表位与RA相关的HLA基因型的相互结合，从而影响RA病情发展。
HLA-DRB1＊1501与中国汉族人的重度慢性牙周炎易感性密切相关，而HLA-DRB1＊1501与日本RA患者并发肾脏受累密切相关。Schaefer等从RA和系统性红斑狼疮的47个有广泛意义的基因组中挑选出2个已证实为RA和牙周炎的共同易感因子的遗传变异位点IRF5和PRDM1。另外，有多种易感基因位点（如TRAF1/C5、KIF5A、PTPN22、AFF3、TAGAP等）与RA疾病严重性有关，它们可能作为RA病情进展的激发点，如果没有这些基因位点则RA病情较轻微，在龈沟液中的TRAF1基因位点引起的失衡已被证实与慢性牙周炎疾病严重性有关。等位基因检测实验证明，IL-B（+3953）基因多态性、雌激素受体、维生素D均与牙周炎严重程度密切相关；同样地，这些等位基因也与RA易感性有关。
5.共同危险因素
细菌感染是RA和牙周炎的共同危险因素之一。在无菌环境中，IL-1受体拮抗缺陷和K/BxN小鼠模型能够避免RA发病，结果提示细菌感染在RA发生过程中发挥重要的作用。Eriksson等基于病例对照研究提出，吸烟和年龄是RA与牙周炎的共同危险因素。吸烟可通过诱导PPAD进而调节瓜氨酸化，将瓜氨酸化肽提呈给T细胞刺激细胞因子分泌，形成T细胞记忆以对抗瓜氨酸化肽。吸烟还可通过与HLA-DRB1共同基因表位相互作用来增加ACPA阳性RA发生风险。糖尿病可加重RA和牙周炎的病情。骨代谢状况改变是糖尿病重要的长期并发症之一，可引起牙槽骨丧失。此外，高血糖血症是糖尿病的表现之一，可活化促炎性细胞转录因子，如RANKL，从而影响RA的免疫应答过程。
6.展望
综上所述，流行病学和临床证据显示RA与牙周炎存在潜在的相关性；以往研究表明两者具有相似的免疫和炎症反应、相似的基因位点和环境危险因素作用；P.gingivalis可能是两种疾病关联的重要纽带，但机制尚不明了。明确两者相关性和相关机制对RA的预防、治疗和控制有着重要的意义，同时可进一步引起人们对牙周炎的重视，更加关注牙周健康并从中获益。
