遗传性釉质发育不全（amelogenesis imperfecta，AI）是指釉质在生成和（或）矿化过程中出现异常的一类遗传性疾病，乳牙和恒牙均可累及，其在临床表型及遗传方式上具有明显的异质性。
AI在全球的发病率约为1/14000~1/700，我国目前尚无AI的流行病学调查数据，仅见一些个案报道。AI临床表现的差异提示在釉质发育过程中出现异常的时间点不同，如异常发生在釉牙本质界形成时期，则釉质容易剥脱；异常发生在釉基质分泌期，则常导致釉质晶体生长不足，表现为釉质薄、发育不全；异常发生在成熟期，则会使釉基质蛋白不能很好地降解和吸收，釉质厚度正常但质地软。
AI作为一种罕见的、有特殊临床表型的单基因遗传病，受到国内外学者的重视，近年来对于其致病基因、发病机制和治疗的研究很多，本文就此做一介绍。
1 AI的临床分类及表现
目前临床最常用的AI分类是引用1988年Witkop提出的分类方法，其将A1分为4种类型，分别为釉质发育不全型、钙化不全型、成熟不全型、成熟或发育不全伴牛牙样牙型（复合型）。AI临床表现的多样性与其遗传方式、致病的突变基因，以及基因突变后导致的相关基质蛋白表达和生化改变等密切相关。
1．1釉质发育不全型
此型AI由于釉基质形成缺陷，导致釉质厚度减低，表面常呈点坑、沟凹状改变；牙齿邻间接触丧失，牙间隙增大。但釉质的硬度及色泽通常正常，x线片上釉质与牙本质的对比度正常。
1．2钙化不全型
此型AI釉基质形成完全，但矿化过程紊乱，导致釉质矿化程度低。牙齿萌出前厚度正常。釉质颜色通常暗淡或呈灰黄样改变，容易着色。釉质表面粗糙，质地较软，容易碎裂，通常萌出后极易磨耗，继而出现冷热、机械刺激敏感等症状，容易发生龋坏。x线片上釉质的阻射密度低于牙本质或两者无法区分。此外，由于牙齿敏感，口腔卫生难以维护，容易导致大量菌斑堆积、牙龈红肿，在患者早期出现较严重的牙周病变。此型为AI最为严重的一类。
1．3成熟不全型
此型AI由于釉基质矿化程度不完全，导致釉质的厚度基本正常但质地稍软，较易磨耗，颜色常不均匀，多呈黄褐色、棕色斑驳样改变。X线片上釉质与牙本质难区分。
1．4复合型
此型AI特征为全口或部分牙，甚至同一颗牙同时出现发育不全或成熟不全表现。釉质表现出一种混合的病理特征，有的患者伴有牛牙样牙改变。文献报道，AI可能同时伴有其他牙齿发育异常的临床表现，如牙齿迟萌、过小牙、牙冠畸形、牙根吸收、牙根过短、髓腔增大、髓石、根管钙化或牙骨质发育异常等。此外，AI患者还常有牙列拥挤、深覆牙合、深覆盖、反牙合等咬合异常，以及上下颌骨关系异常等。正是由于AI临床特征的多样性，也导致一些病例难以用现有分类明确诊断。
2 AI的临床诊断与鉴别诊断
临床检查、影像学检查及有无家族遗传史是临床诊断AI的主要依据。家族遗传史并不是诊断AI的必要条件，新发突变引起的散发病例可以没有家族遗传史。临床上，AI须与一些后天因素导致的釉质发育缺陷相鉴别，如全身性疾病导致的釉质发育不全、四环素牙、氟斑牙、乳牙外伤或根尖周病变导致的继承恒牙釉质发育不全、切牙一磨牙釉质矿化不全等。因此，全面的病史采集非常关键，同时根据患儿的具体情况进行针对性的询问也是确诊前的重要环节。
病史的采集主要围绕母亲妊娠期、围产期和分娩期，患儿出生时和出生后早期2个阶段进行询问。母亲的妊娠期、围产期和患儿出生2年内有无出现低钙血症或其他以维生素A、C、D为主的营养缺乏，有无肺炎、麻疹、风疹、猩红热或水痘等发热性疾病史或其他重大疾病史，有无出现严重过敏，有无服用抗生素等药物史；母亲分娩时是否为足月顺产，患儿出生时体重是否正常；患儿7岁以内有无高氟饮用水地区生活史，周围同龄儿童出现同样牙齿问题的比例，这些病史可以帮助排除有无后天因素导致的釉质发育缺陷。有无家族遗传史，直系、旁系亲属的口腔基本情况，这些信息可以帮助辨别是否为遗传性疾病，以及判断遗传方式。
临床检查时需重点观察釉质的量、质地和色泽的变化；釉质若有缺损，则需记录缺损的形态（横向沟纹、点状凹坑样或是剥脱样等改变）和范围（累及的牙齿数目、牙面范围）；探诊时，残余釉质的硬度可作为区分釉质发育不全型和2种矿化不全型的重要参考指标；影像学检查多以曲面断层片为主，重点查看釉质的阻射密度是否明显高于下方牙本质，这是区分釉质发育不全型、成熟不全型和钙化不全型的“金标准”。值得注意的是，有的AI患者会同时伴有2种类型的釉质缺陷，通常为釉质发育不全型一成熟不全型，此时应结合临床检查和影像学检查综合判断。
AI在临床和影像学上的特征较突出，但有时严重龋坏、过度磨耗、牙齿早失等会对确诊造成困难，此时，基因突变筛查可作为明确诊断的重要手段。
3致病基因
目前已知的可引起AI的牙源性基因主要为编码釉基质蛋白的基因[釉原蛋白（amelogenin，AMELX）、釉蛋白（enamelin，ENAM）、成釉蛋白（ameloblastin，AMBN）]和编码釉基质蛋白水解酶的基因[基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinas 20，MMP20）、激肽释放酶4基因（kallikrein-4，KLK4）。
近几年又陆续发现包含同源异型结KLK4）。近几年又陆续发现包含同源异型结构域且在颅颌面、牙齿、脑、头发及神经发育中起重要作用的基因（distal-less homeobox 3，DLX3），以及可能与编码钙离子转运体相关的基因（solute carrier family 24 member 4，SLC24A4）。可能与编码晶核体相关的基因（chromosome 4 open reading frame 26，C40rf26）、可能参与细胞之间以及细胞与基质间黏附的基因l如Integrin-134/6（ITGB4，ITGB6）、laminin-332（LAMB3）]等基因的突变均可导致不同类型的AI。此外，非牙源性基因如family with se．quence similarity 83 and member H（FAMS3H）与WD repeat-containing protein 72（WDR72）的突变也可能导致AI，但其功能与致病机制尚不明确。
AI的临床表型和基因型之间存在一定相关性（表1），利用这种相关性可以大大提高致病基因突变的筛查效率。
4 AI的治疗原则
由于AI可累及乳牙和恒牙，因此对患儿的咀嚼功能、美观、心理的影响不容忽视。乳牙列或混合牙列时期，对AI患儿的治疗属于过渡性的，目的是为成年后的修复和（或）正畸治疗做好准备，降低后期治疗的复杂度，使其能够最大程度地恢复牙齿正常形态，消除对温度、机械或化学刺激敏感、咬合不适等症状，防止过度磨耗、龋坏、牙周疾病，建立正常咬合，提升美观。
4．1釉质发育不全型AI
此类型AI治疗方案的选择取决于釉质缺损的严重程度。若仅为少量点坑状或沟纹状缺损，患儿可能没有明显的临床症状，提高口腔卫生意识、预防龋坏是临床医生的首要任务；若釉质缺损量大且范围广，则应采取积极的治疗措施。由于目前的粘接技术对此类型可达到良好的效果，因此对于较严重的病例，当恒牙完全萌出后即可进行树脂粘接修复、预防性树脂充填或窝沟封闭，以恢复前牙美观、后牙正常形态，便于口腔卫生的维护，防止龋坏及牙周疾病的发生。如果已经发生龋坏，则应采取常规树脂充填或预成冠修复。
4．2釉质成熟或钙化不全型AI
此类型AI釉质矿化程度差，患儿早期即有湿度、机械或化学刺激症状，龋坏进展迅速，牙周状况很差，因此该类型一经确诊，应立即开展治疗。现代树脂粘接性能无法达到良好效果，患儿更适合用预成冠、透明冠等临时修复体治疗龋坏牙，恢复牙齿正常形态及咬合关系，缓解温度、机械或化学刺激等症状，防止过度磨耗，争取为后期修复治疗打下良好基础。矿化不全型AI，尤其是钙化不全型出现咬合问题的概率较其他类型高。乳磨牙若磨耗严重、后牙区垂直高度丧失较多时，可能会导致第一恒磨牙萌出困难，此时使用预成冠人为地抬高咬合，为恒磨牙提供垂直萌出空间是有必要的。待恒磨牙完全萌出后，也可采用玻璃离子充填及带环支持的方法，与预成冠修复相比，此方法无需预备牙体组织，将硬组织的损失降到最小。
5小结
AI常严重影响患者的咀嚼功能和美观，在临床上早期发现、制定个性化治疗方案以及包括儿童口腔科、牙周科、正畸科、修复科、口腔颌面外科在内的多学科综合治疗是获得良好疗效的关键。致病基因的检测，尤其是薪的候选基因的发现、突变基因的功能分析、基因与表现型之间的相关性研究，将有助于进一步揭示AI的病因和发病机制，为最终疾病的防治奠定实牙合基础。
