牙周炎和前列腺疾病相关性研究现状

    牙周炎是最常见的口腔疾病，它影响全球超过七亿人，牙周炎已证实和全身系统疾病存在密切联系。前列腺疾病包括前列腺癌、良性前列腺增生和前列腺炎等，世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。
    在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为危害男性健康的第一大肿瘤。良性前列腺增生的患病率约为26.2%，随着年龄的增长发病率也逐步增加。牙周炎和前列腺疾病均为中老年好发病，随着我国人口老龄化，两种疾病的防治工作也越加重要。明确两者的关系，将有助于疾病的防治。这篇文章的目的是对牙周炎与前列腺癌、良性前列腺增生和前列腺特异性抗原等关系进行综述，以给两种疾病的防治提供参考。
    1.牙周炎
    牙周炎（periodontitis）是一种炎症性疾病，对牙齿的支持组织有局部影响，可能导致牙齿脱落并导致全身性炎症。牙周炎主要受龈下菌斑生物膜影响，其中，最常被认可的牙周致病菌包括伴放线聚集杆菌（Actinobacillus actinomycetemcomitans，A.a），牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，P.g），福赛坦式菌（Tannerella forsythia，T.f），齿垢密螺旋体（Treponema denticola）等。
    龈下菌斑生物膜诱导宿主促炎介质的释放，引起慢性炎症反应，导致牙槽骨吸收。中重度牙周炎影响大多数成年人，中重度牙周炎的全球年龄标准化后的患病率为10%~12%。此外，有大量研究表明牙周组织健康可能会影响全身健康。报道显示牙周疾病和全身疾病存在关联，如心血管疾病、2型糖尿病、早产低出生体重儿、骨质疏松、类风湿性关节炎、帕金森病、阿尔茨海默病及若干类型的癌症。
    2.牙周炎和前列腺病的关系
    2.1牙周炎和前列腺癌的关系
    前列腺癌（prostate cancer，PC）是男性最常见的癌症之一，也是发达国家男性因癌症死亡的第二大原因。据世界卫生组织GLOBOCAN数据库估计，全球大约有127万人在2018年被诊断为PC，占诊断男性癌症的13.5%。在美国，PC仅次于肺癌，是男性与癌症相关死亡的第二大诱因。
    根据美国癌症协会的估计，2021年将新增约248530例PC患者，并将导致34130例死亡。最近的观察表明，PC与慢性炎症相关。前列腺癌可能与多种因素有关，尤其是尿液中的致病菌和性行为。除此之外，最近还有研究报告PC可能与牙周炎相关联。
    Kim等的一项韩国全国性的队列研究，通过韩国国家医疗保险服务老年队列数据库（National Health Insurance Service-Elderly Cohort database），检查了2002年至2015年121240名年龄高于60岁的韩国人数据。
    在最长10年的观察期内，对牙周炎患者和PC患者进行回顾性追踪，在调整潜在的混杂因素后，结果显示，10年间PC合并牙周炎的总发病率为3.0%，在调整混杂因素的多因素Cox分析中，牙周炎患者患PC的风险增加24.0%。
    Dizdar等的一项关于280例牙周炎患者的历史性队列研究发现，12年的随访时间内新发癌症患者25例，其中PC新增3例，占男性新发癌症患者人数的1/3，发病率高于健康人群。牙齿脱落是牙周炎的最终结局。
    2008年，一项对日本患者进行的大规模病例对照研究，结果表明，在调整潜在的混杂因素后，牙齿脱落与患PC的风险呈正相关（OR=0.49，95%CI=0.19~1.26，P=0.049）。当脱落牙齿增加时，患PC的风险也增加。
    2.2牙周炎和良性前列腺增生的关系
    良性前列腺增生症（benign prostatic hyperplasia，BPH）是指前列腺移行带内结缔组织、平滑肌和腺上皮无节律增殖，是人类最常见的疾病之一。据估计，31~50岁的人BPH增长倍增时间为4.5年，51~70岁的人倍增时间为10年。
    一项包括25个国家数据的荟萃分析显示，BPH的终生患病率为26.2%（95%CI:22.8%~29.6%），没有地区或种族差异。牙周炎和前列腺增生症有共同的危险因素，如年龄、吸烟、肥胖、糖尿病、社会经济地位和炎症。2013年，Boland等进行了一项病例对照研究，首次发现牙周炎可以显著增加患BPH的风险1.50倍（OR=1.50，95%CI:1.05~2.10）。
    2017年，Estemalik等的研究表明，口腔病原体与BPH发病之间存在显著的正相关；结果显示，在10例BPH患者的前列腺分泌物中，至少有9例患者能检测到一种口腔病原体。2019年，Wu等的一项探究中国汉族人群牙周疾病与BPH之间关系的横断面研究显示，牙周疾病者患BPH的风险增加1.68倍（OR=1.68，95%CI:1.26~2.24），且牙周炎患者的患BPH的风险更高（OR=4.18，95%CI:2.75~6.35）。
    2.3牙周炎和前列腺特异性抗原的关系
    前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）是一种由前列腺腺泡上皮细胞产生的炎性标志物。在前列腺炎症或恶性病变时，PSA值为≥4ng/mL。血清PSA可以通过多种化学分析方法进行量化，并用于追踪PC治疗的反应。PSA是前列腺特异性的，虽然不一定是癌症特异性的。许多其他情况也可能导致PSA水平升高，例如BPH、前列腺炎和尿潴留。
    Joshi等通过比较不同牙周附着丧失（periodontal attachment loss，CAL）水平的中重度前列腺炎患者的PSA水平，发现CAL≥2.7mm与中、重度前列腺炎共病患者的PSA水平明显高于单独患CAL≥2.7mm和中、重度前列腺炎患者的PSA值。
    2018年，Boyapati等通过评估PSA抗原水平和牙周临床参数（CAL、牙周袋深度、探诊出血、菌斑指数和牙龈指数）之间的关系，同样证明了PSA和CAL得分的相关性（r=0.5549，P<0.05）。Bissada等在2015年报道了牙周疾病治疗对前列腺炎临床症状的影响，表明牙周炎和前列腺炎患者的牙周治疗可以改善前列腺症状并降低血清PSA水平。而牙周炎对PSA检测的潜在影响在健康男性中是可以被排除的。
    2.4牙周炎和雄激素剥夺疗法的关系
    有证据表明，牙龈组织中存在睾酮的受体，血清睾酮水平可能影响男性牙周炎。雄激素剥夺疗法（androgen deprivation therapy，ADT）是治疗晚期PC最常用的标准疗法，其应用正在迅速增加。然而，许多研究表明，ADT与心血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默病有关，它是男性骨质疏松症的主要原因，因为它几乎可以影响身体的任何骨骼结构。
    Famili等发现，在对年龄、种族、吸烟和牙周治疗史进行调整后，接受ADT的人群中牙周疾病的患病率比未接受ADT的人群高3倍。因此，认为接受ADT治疗的PC患者比未接受ADT治疗的PC患者更有可能发展为牙周炎。
    3.牙周炎与前列腺病相关性机制
    3.1共同的危险因素
    PC是一种在中老年男性中十分常见的疾病，但目前我们对其病因学知之甚少，其主要的病因仍然存在争议。先天性因素，如遗传异常，与PC的发生密切相关，但后天环境，如老年和肥胖，也被认为是其发生发展重要的风险因素。此外，慢性炎症在癌症的发生、发展、恶变、侵袭和转移中也起着决定性作用，流行病学或病理学研究已有证据表明慢性炎症是PC的病因。一些可能与牙周炎发生有关的危险因素，特别是年龄、吸烟、肥胖和糖尿病等因素，这些也被认为是PC的主要危险因素或危险指标。
    3.2细菌的影响
    牙周炎促进前列腺病发生发展的主要机制可能与炎症有关，并可能伴有口腔细菌的影响。口腔是包括细菌和病毒在内的病原体的潜在储存库。有学者进一步证实了牙周炎和前列腺炎之间的关联，可能是由于患者的前列腺液（expressed prostatic secretious，EPS）及牙菌斑中的牙龈卟啉单胞菌和齿垢密螺旋体的共同作用。
    前列腺是一个免疫活性器官，具有复杂的免疫系统，组织损伤和慢性组织愈合可能导致BPH结节。因此，当病原体和牙菌斑传播到正常前列腺时，可能会发生前列腺炎；进而，就会发展为BPH。
    daSilva等认为宿主对牙周病原体和任何感染因子的反应可能导致加剧的前列腺炎症反应并可能发展为癌症。另外，某些牙周病原体与前列腺炎有关。这些病原体可能通过血液从牙周膜迁移到前列腺，并导致前列腺发炎和癌症发展。
    3.3炎症介质
    促炎症细胞因子在牙周炎和前列腺炎的发病机制中的作用已有文献记载。目前的证据支持，牙周炎通过C-反应蛋白和促炎性细胞因子，如TNF-α、IL-1和IL-6水平的增加，对宿主造成炎症负担。与健康人相比，前列腺炎患者血清中IL-1和TNF-α水平的升高也已被证实。
越来越多的证据表明，IL-6、IL-8、IL-18、TNF-α和C-反应蛋白等促炎细胞因子与前列腺病的发病机制有关。这些观察结果可能表明牙周炎和前列腺病的发病机制相似。
    3.4LncPCAT1的作用
    PC相关的ncRNA转录本-1（LncPCAT1）在多种癌症中的作用已被深入讨论。Jia等最近的研究证实了，在牙周膜干细胞（periodontalligament stem cells，PDLSCs）成骨分化过程中，lncP-CAT1的表达逐渐增加，并进一步发现，在体外和体内，lncPCAT1对PDLSCs的成骨分化过程都有正向调节作用；lncPCAT1能吸附miR-106a-5p，进而调节其在成骨分化过程中对PDLSCs的作用。
    4.总结
    综上所述，本文概述了到现阶段为止牙周炎和前列腺疾病关系的研究结果，并初步分析了两者之间的联系，考虑到前列腺疾病和牙周炎在病因上的相似性，它们之间可能存在病理联系，但还缺乏关键性证据，需要进一步的研究才能得出结论。