早年发病2型糖尿病患者牙周健康状况研究进展

    糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，由胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起、受遗传和环境因素的复合病因影响，但目前其病因和发病机制仍未完全阐明。糖尿病依据临床表现、病理生理及病因的认识而建立分型，目前国际上通用WHO糖尿病专家委员会提出的分型标准（1999）：①1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）：胰岛β细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏；②2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）：从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素进行性分泌不足到以胰岛素进行性分泌不足为主伴胰岛素抵抗；③其他类型糖尿病：是在不同水平上病因学相对明确的一些高血糖状态。
    糖化血红蛋白是葡萄糖或其他糖与血红蛋白的氨基发生非酶催化反应（一种不可逆的蛋白糖化反应）的产物，其量与血糖浓度呈正相关。由于红细胞在血循环中的寿命约为120天，因此反映患者近8~12周平均血糖水平。2010年ADA指南把HbA1c≥6.5%作为糖尿病诊断标准之一。2011年WHO也建议在具备条件的国家和地区采用这一诊断标准。
    1.牙周病与糖尿病的关系
    牙周病作为糖尿病伴发的第六大并发症，与糖尿病之间存在双向的关系，不但糖尿病会影响牙周病，牙周感染反过来也会影响内分泌代谢，从而影响血糖、血脂的控制及增加发生糖尿病并发症的风险。有文献表明，糖尿病引起严重牙周炎和牙周病进展的风险都要比非糖尿病患者高出2~3倍。
    德国一项5年的纵向研究发现，非糖尿病受试者中，基线时牙周炎患者的糖化血红蛋白变化值（0.106±0.030）%是基线时无牙周炎患者的糖化血红蛋白变化值（0.023±0.020）%的5倍。此外，另一项前瞻性队列研究对平均年龄在63.7岁的非糖尿病男性进行时间中位数为7.8年的随访发现，在对混杂变量进行调整后，中、重度牙周炎患者与非牙周炎、轻度牙周炎患者发生T2DM的危险比（HR）为1.69。
    目前成人2型糖尿病与牙周病的相关研究相对较多，分析结果证实牙周炎对2型糖尿病发生、血糖控制和并发症的不利影响。2型糖尿病影响牙周病可能的机制是，糖尿病患者的高血糖状态会引起糖基化终末产物（AGEs）在体内不断堆积，而AGEs是单核、巨噬细胞的趋化物质，能与其表面受体结合，改变细胞表型，促进其分泌大量的炎症因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6、前列腺素E2（PGE2）、基质金属蛋白酶（MMPs）等，从而引发或加重全身炎症反应，IL-1β、IL-6、PGE2等是公认的牙周炎促骨吸收的致炎因子，这些致炎因子水平的升高导致牙周组织局部炎症反应加重，进而牙周破坏加重。
    牙周炎影响糖尿病的可能机制是宿主体内的炎症可直接或间接导致胰岛素抵抗，这一观点已逐渐为大家所公认。一方面，TNF-α及IL-6等炎症因子能直接或间接对胰岛β细胞产生作用，影响其胰岛素分泌功能、诱导细胞凋亡；另一方面，这些炎症因子能通过多种通路途径，最终引起或加剧胰岛素抵抗。
    由于样本人群、治疗方法的多样性，牙周治疗对T2DM的治疗效果的证据目前仍存在争议。2001年，美国学者研究表明，牙周治疗组的血糖改善率（17.1%）显著高于对照组（6.7%）。2014年日本进行的一项单盲随机临床试验表明，在T2DM患者中，非手术牙周治疗改善了全身氧化应激平衡和生活质量，但在随访3个月时发现没有降低糖化血红蛋白水平。
    德国进行的一项包括3086名（20~86岁）受试者的病例对照研究表明，牙周病与血糖控制良好（糖化血红蛋白小于7.0%）的2型糖尿病或糖尿病前期无相关性。早年发病糖尿病通常指的是40岁以下的成年人中发生的糖尿病，可能包括少见的成年人潜在自身免疫性糖尿病（LADA）、典型的1型糖尿病和早年发病2型糖尿病等。
    2.T1DM与牙周病
    T1DM与遗传环境自身免疫高度相关，常常在青少年甚至儿童阶段出现症状。有学者研究发现，T1DM青少年患者中牙龈炎以及牙周附着丧失和牙槽骨吸收等牙周病变可发生在视网膜病变早期，先于其他并发症的出现。
    国外研究表明，与非T1DM的健康人群相比，T1DM患者牙龈炎症的发病率、牙石指数、发生附着丧失的牙齿数目显著增加。1987年国内一项针对30名4~19岁T1DM儿童及青少年患者的研究得到类似的结果。T1DM患儿的血糖控制、牙周炎症与唾液量存在一定联系。
    血糖控制不理想的儿童和青少年患牙龈炎的概率较高，唾液流量减少。在小于20岁的T1DM患者人群中，有口干症状的T1DM患儿发生牙周骨丧失的概率是无口干症状的3倍，该研究认为唾液量减少是T1DM患儿牙周骨吸收的主要原因。在牙周治疗对T1DM患儿血糖控制方面少有研究，有限的研究中发现良好的口腔卫生习惯与糖尿病血糖控制的可能性增加有关，但没有观察到不同的口腔习惯中平均糖化血红蛋白的差异。
    3.早发T2DM与牙周病
    目前，学术界对“早年发病”和“晚发”T2DM的定义尚未确定，国内外多数研究将诊断年龄小于35或40岁的T2DM患者定义为“早年发病T2DM”。
    1）早年发病T2DM的流行病学特征
    以往学者们多认为早年发病糖尿病的主要类型是T1DM，但近年随着糖尿病分子遗传学研究的深入，越来越多的证据显示，尽管早年发病型糖尿病以T1DM儿童多见，但是儿童和青少年发生T2DM的几率正在不断增加。2008年美国国家健康营养监测调查显示，12~19岁T2DM的患病率由1999年至2000年的9%，上升至2007年至2008年的23%。
    浙江省疾病预防控制中心的数据显示，从2007年到2013年，5~19岁儿童和青少年T2DM的正常年发病率从0.72/10万上升到3.64/10万。但国内目前尚无儿童和青少年2型糖尿病的全国性流行病学统计资料。
    现有研究发现，早年发病T2DM患者多有糖尿病家族史，还与代谢综合征相关。肥胖、高腰臀比、高血压、高总胆固醇、低HDL等，都是早年发病T2DM的独立危险因素。目前研究表明多数患有T2DM的年轻人有更大的压力源，而且多来自社会经济地位较低的家庭。
    在调查种族/民族差异的研究中，结果显示非裔、西班牙裔和印第安裔美国青年中T2DM患病率存在差异。非裔、西班牙裔美国青年的生活质量和家庭负担也存在差异。即家庭收入低、父母教育程度低、青年压力大是T2DM青年家庭常见的负性健康社会决定因素。
    儿童和青少年的T2DM比成人T2DM更具侵袭性，儿童和青少年从空腹血糖受损（IFG）或糖耐量减低（IGT）到T2DM的进展并不一定与时间成线性关系，而且比成人（5~10年）更快，通常发生在12~21个月。
    2012年有美国学者利用基于大量文献及普查数据建立的计算机模型，结合糖尿病并发症随时间变化概率模拟患有T2DM的青少年（小于20岁）的自然病史模型，发现与未患糖尿病的同龄人相比，患有T2DM的青少年的平均寿命预期要减少15年。
    2）早年发病T2DM并发症
    糖尿病的并发症包括糖尿病肾病、眼病、糖尿病足、心脑血管并发症及周围神经病变及牙周病等。与晚发糖尿病相比，早年发病T2DM患者发生糖尿病相关并发症的风险明显较高，更容易出现肾病、心血管疾病、糖尿病相关眼病以及血糖控制不良的症状。日本进行的一项为期20年的纵向研究发现，就诊患者中有1065名（6.3%）在30岁以前诊断为T2DM，其中有135名在35岁以前发生视网膜病变。
    在这135人中有81名（60%）患糖尿病肾病的平均年龄是31岁，31名（23%）因肾功能衰竭需要透析的平均年龄是35岁，32名（24%）在平均年龄32岁时失明，14名（10%）在平均年龄36岁时发生动脉粥样硬化等心血管疾病。该研究组另一项对426名早年发病T2DM患者进行了平均6.8年的跟踪研究发现，3%的患者在35岁之前需要进行肾透析。
    我国2011年对全国77家三级医院29442例T2DM患者进行横断面调查研究表明：与晚发糖尿病相比，早年发病T2DM患者（≤40岁）微血管疾病风险是晚发T2DM患者的1.69倍，T2DM的早期发病大大增加了微血管疾病的风险，但其主要原因归因于糖尿病病程的延长。但新加坡学者在一项平均观察时间为3.9年的前瞻性队列研究中表明，157名早年发病T2DM患者（18~30岁）中慢性肾病进展的比例明显高于1032名晚发T2DM患者，OR值为1.72，当年龄<35岁时仍具有意义。
    该研究提出，与早年发病T2DM相关的进行性慢性肾病的高风险主要表现在疾病的早期阶段，早年发病T2DM且糖尿病持续时间<10年的受试者，其进行性慢性肾病调整后的风险是晚发者的4.91倍，而且随着糖尿病病程的延长，风险降低，早年发病T2DM患者肾病的高风险不能单纯归因于传统的心肾危险因素和较长的糖尿病病程。
    超声心动图心肌应变测量是心肌收缩功能的一种检测方法，一项对少数T2DM青少年的研究发现T2DM青少年心肌应变减少，美国另一项研究比较了459名T2DM青少年的心肌应变测量结果，发现T2DM对青少年的心脏收缩功能存在不良影响，但认为这种影响可能与青少年肥胖存在一定的相关性。
    3）早年发病T2DM与牙周健康状况
    牙周病作为糖尿病第六大并发症，在早年发病T2DM患者人群中研究相对较少。早年发病T2DM患者口腔常见致病菌水平同健康者不同，王苏豫等于2015年选取40名年龄在6~15岁学龄期T2DM患儿检查，发现糖尿病组患儿龈上菌斑中牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，Pg）、福赛坦氏菌（Tannerella forsythensis，Tf）及中间普氏菌（Prevotella intermedia，Pi）相对表达含量显著高于对照组，并且与血糖控制情况正相关，而伴放线放线杆菌（Actinobacillus actinomycetemcomitans，Aa）相对表达含量无显著差异。
    在牙龈炎症、龈沟液等方面，不同学者在不同样本中得出的结果不同，可能与研究样本没有明确区分糖尿病的类型有关。王苏豫等未发现40名T2DM患儿与健康儿童在牙龈炎症方面的统计学差异。1977年美国学者分析比较了糖尿病儿童（未区分糖尿病类型）与非糖尿病儿童牙龈炎症与龈沟液流量，发现糖尿病儿童患牙龈炎症的比例明显高于非糖尿病儿童，糖尿病儿童的龈沟液流量与牙龈炎症存在显著的相关性。
    李昕等的横断面研究表明，在平均年龄12.3岁包括T1DM在内的儿童及青少年糖尿病患者中，未发现牙周破坏；与健康对照相比，糖尿病患者血浆及龈沟液中IL-1β含量无显著统计学差异。儿童及青少年T2DM和“糖尿病前期”的血糖或胰岛素代谢失调均与肥胖有着不可分割的联系。
    研究发现成人龈沟液中胰岛素活性调节剂的肥胖细胞因子网膜素-1（Omentin-1）可能作为牙周炎诊断、预后的生物标志物。儿童及青少年的牙周情况也与其肥胖与否存在相关性。
    德国一项针对12~18岁肥胖青少年的横断面研究发现，T2DM组血清炎症标志物CRP及TNF-α水平显著高于非T2DM组，美国另一项研究也得出类似的结论，表明T2DM患儿存在全身炎症状态。意大利一项病例对照研究对平均年龄9岁的肥胖与非肥胖儿童的牙周状态研究发现，肥胖组儿童菌斑堆积量、BOP均较高，有统计学意义。两组在临床附着丧失方面无显著差异，但肥胖儿童的临床附着丧失更严重。
    另一项巴西针对88例5~10岁儿童的研究得出了类似的结论，肥胖儿童的菌斑指数与正常体重儿童类似，而社区牙周指数和探诊出血与正常体重儿童相比均有统计学差异。目前尚缺乏更详尽的流行病学研究及临床研究来说明在早年发病T2DM患者中牙周健康状况、与同龄非糖尿病人群中牙周健康状况的差异、早年发病T2DM患者牙周状况与这类患者糖尿病病程及血糖控制情况是否存在相关性等。
    综上，随着早年发病T2DM发病率的增高，糖尿病患者发生糖尿病肾病、眼病、心脑血管并发症等糖尿病相关并发症的风险明显增高。牙周病作为糖尿病的第六大并发症，在早年发病T2DM患者人群中分布情况也亟需重视，需要进一步研究来分析早年发病T2DM患者的牙周健康状况，并进行相应干预及治疗。